500万一次的BE，你的钱都花在了哪里？
曾经听谢沐风老师讲课，经常会提“压在仿制药研发的两座大山”，一座是杂质，另一座是溶出，但随着一致性评价大张旗鼓地开展，两座大山变成了三座，这第三座大山就是BE。且不说BE试验有多难，500万一次的花销就压的老板们喘不过气来。今天小编班门弄斧盘点一下BE经济学。
十年前
且不说十年前BE（Bioequivalence，生物等效性试验）是多么不正规，多么容易造假，价格就是便宜。十年前，一个BE试验也就10万-20万，按照今天的物价折算也就30-50万而已，所以当年有人能为了做好一个缓释片而上十来次BE。
五年前
五年前BE试验费有所增长，笔者问过很多前辈，也浏览过丁香园的帖子，2011年BE试验的报价一般在40万左右，按今天的物价折算也就50万左右。
2015年
2006-2011年间BE试验的费用基本没有增加，2011-2014年也没有明显增加，2015年初，笔者浏览丁香园的时候，大多BE试验报价在60-70万，也没有明显增加。但在“7.22”事件以后，开始变天了。自CFDA在2015年11月11日曝光了临床数据造假，严查临床试验数据渐渐成为常态，对试验造假者的惩罚力度也在加大，很多基地陷入数据造假或数据缺陷的丑闻，很多基地在接项目时也都处于非常谨慎的状态。加之拥有GCP资质的基地本不多，涉及一置性评价的批文多达6万个，即便是十分之一文号做BE，加之每年数千个的新受理号，僧多粥少，自然水涨船高。
图片数据来源：朱萍，BE试验资源少、价格高 药企大规模放弃新药审批，21世纪经济报道
2016年
2016年初，一般药企在做预算时，一般是250-300万，但到了下半年，这个预算变成了400-600万。如此昂贵的BE，我们的钱都花在哪里去了啊？为了搞清楚这个问题，笔者请教了十余位CRA朋友，数位三家医院的大夫，得出以下数据（数据可能不全面，甚至有失偏颇，欢迎各位补充）。
第一部分，伦理费，受试者招募津贴和参比制剂准备费用
伦理费：与以前相比，伦理审查费费与以前变化不大，仍为3000-5000元，湘雅二院的收费通告截图为证：
受试者津贴：这一部分的费用差异较大，笔者看过N多招募广告，津贴从1000-14000不等，大多在2000-4000元。为此笔者请教了近十位CRO的朋友，他们给的数据也是4000-5000元/例。餐前餐后，双交叉试验的BE一般需要48例受试者，按5000算，受试者津贴为24万元。
参比制剂：做一致性评价的品种大多是老品种，参比制剂一般不贵，三类仿药一般较新，参比价格可能会很高。进关检验用量较大，按5倍量进行预算，预算金费为3万元。
第二部分 医院产生的直接费用
化验费：入院前每位受试者均需要进行全面体检，包括肝功、肾功、血常规、尿常规、心电图等，根据一般三甲医院收费标准，两次检验，48例受试者检验费用22560元。
住院费：对于一般BE试验而言，患者需要住院，住院时间因药物半衰期而异。根据药代动力学试验指导原则，需研究3-5个半衰期的血药浓度，故大部分药品，住院两天即可。因为是双交叉试验，需住院两次，合计4天，总费用27840元。
医生护士津贴：参与BE试验的医生、护士或其人员津贴，笔者获得数据有限，一般在1000-2000元，为了防止过少预算，医生津贴预算5000元，护士2000元，预算费用3万元。
第三部分、检测费和报告费
检测费用：根据样品检测公司的报价数据，分析方法学开发1万元，验证10万元，每个样品检测费200元，按每个受试者20个采学点计算，双交叉试验就有1920个样品，总费用504000元。
统计费和报告费：包括统计费和报告费，预算5万元。
综合上述，全部费用为909400元，按照2015年以前的计算方法，再收取20%管理费，总费用为1091280，也就是说110万左右。
500万的报价从哪里来？
如果你拿以上计算的费用标准去找CRA，人家只会“呵呵”以对。什么叫“僧多粥少，舒张船高”啊？BE试验就让你见识一番。目前BE试验的医院报价大多在4-6万/例，48例受试者就是288万，加检测费50万，参比3万，就341万了，CRA公司再赚一笔，报价400万就习以为常了。对于那些高变异的品种，还要增加样本量，如果样本量翻一倍，700万的报价也就不足为奇了。一次BE就500万，一次不过或几个品种的BE下来，一年甚至几年的利润都没了。除此以外，为了保险还要做预BE，预BE的费用高达20-30万。面对高昂的BE成本，曾经的杂质和溶出已经不算是压在仿制药头上的大山，BE才是真正的大山，而且是压的药企都喘不过气来的大山！
BE试验催生了一整条行业链，从医院到CRA、到检测公司。六万个文号中即便有十分之一的产品上BE，总市场就可达300亿人民币。不仅如此，在过去的几年里，CDE每年数千的受理号，大部分产品都要BE，数百亿乃至千亿的市场足以催生一条行业链的蓬勃发展。然而，医院作为福利性机构，如果以赚钱为导向，对人民的健康，对行业的发展都不是什么好事。不仅如此，CRA们也跟着炒作，一心想药企提高预算，获得最大利润，药企则把相应的成本全部转嫁到药品，最后还是老百姓买单......
结语：图表引自文献，BE豁免程序门槛高，ICH国家BE豁免成功的产品屈指可数，能不能有15%的产品获得BE豁免，还得看决策者如何把关；BE成本高，验证性临床成本更高，会不会进一步增长，谁也说不好，因此本文是观点性文章，仅代表个人见解，请读者理性阅读！
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