从源头上阻止自由基
一些破坏性分子的产生是某些疾病的关键致病因素，因此，若有药物能阻断其产生，或可成为一种新的疾病治疗方法。
自由基被认为几乎是所有人类疾病的致病因素之一，这些由化学反应产生的分子，携带氧原子并在细胞压力的作用下穿越细胞，在体内各处游荡。在很长一段时间内人们都寄希望于维生素C之类的抗氧化剂在机体内产生对抗自由基的效果，但直到目前为止，临床试验都证明这个方法不起作用。
近期，位于加州的诺华研究院基因研究所（GNF），和巴克老龄化研究所(Buck Institute for Research on Aging) 的研究人员已经找到一些化学物能够在不改变细胞能量代谢的前提下阻止自由基的产生。
将这些化合物作为分子工具不仅可以帮助科学家研究自由基在疾病中扮演的角色，还可以为一系列新药的发现指明方向，针对包括神经退行性疾病、癌症以及移植排斥开发一类新药。
“这些化合物可以在阿尔茨海默症等疾病条件下，减缓或阻止特定的信号传导通路。”巴克研究院教授，本周在自然化学生物杂志（Nature Chemical Biology）上发表研究结果的资深作者Martin Brand说：“它们还可以帮助我们设计更多具有成药性潜力的分子。”
这些化合物的治疗机制和抗氧化剂有很大的不同。文章的共同作者GNF药物分析开发和高通量筛选的负责人Ed Ainscow说：“之前的研究是希望能够让自由基分解，但我们的研究目标是阻止自由基的产生。”
“大多数的自由基是在细胞的线粒体中产生的，线粒体大量存在于几乎所有人体细胞中，负责制造细胞能量。线粒体作为细胞的发电厂，自由基是其代谢过程产生的副产品。当细胞处于压力状态下时，自由基的生成会提高至破坏性程度。”Ainscow解释说。
Brand的实验室已经开展了数年的研究，他们发现了线粒体中有多个位点都能产生自由基，以及这些自由基的致病机制。在线粒体内有一个被称为IIIQ的位点，被认为是自由基产生的主要来源，尤其是在细胞缺氧的情况下，这种现象更加明显。Brand和他的同事开发了一种实验分析方法，用于需找一种化合物既能够阻止IIIQ位点产生自由基，同时又不影响该位点在能量供给中的作用。
Adam Orr，Brand实验室的一名博士后，也是文章的主要作者，他的主要工作是和Ainscow的团队一起增强分析平台的高通量化学分析能力。科学家筛选了GNF化合物库里的635,000个小分子并从中找到了能够阻止自由基产生又不影响肌肉能量供应的物质。在第二轮的测试中，科学家又检测了三个极具药物开发潜力的分子在细胞受到各种压力时对细胞的保护能力。
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在实验过程中，科学家还重点观察了筛选出来的分子对胰腺细胞的保护能力，胰腺细胞在缺氧的情况下容易遭到破坏，所以一些1型糖尿病患者即使进行了胰腺移植，新的胰腺也不能产生足够的胰岛素。Ainscow说：“胰腺移植过程中胰岛β细胞死亡的主要原因就是因为产生了超量的自由基。”当研究人员将动物的胰腺细胞置于压力之下并加入了能够加速自由基产生的抗生素情况下，之前筛选出来的化合物能够有效减少自由基的产生数量，同时胰腺细胞能够保持原来的健康状态。
从胰腺细胞实验的积极结果看，这种化合物也可以应用到其他器官移植的手术中用于保护相应的移植器官。该物质还能应用到其他因为自由基增多而导致的疾病，例如，根据对数千篇文献研究的结果，神经退行性疾病、老龄化相关的疾病症状包括慢性炎症以及因为血管问题引起的黄斑性眼病等都可能产生自由基增多问题。
除此之外，科学家认为这些化合物还有可能能够抑制实体肿瘤的生长。有时自由基会发挥氧分子传感器的作用，而肿瘤在体内生长迅速，其中的核心细胞由于获得获氧能力低获氧较少，使得肿瘤生长速度减慢，此时，自由基会发出信号要求增加肿瘤细胞周围的血流量以增加细胞氧供给。“如果我们能有效阻断这个信号的传递，就有可能抑制实体肿瘤的生长，然后再用其他方法将肿瘤消灭”Brand说。
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Brand实验室过去数十年进行的成功的基础研究都是从一个问题开始的：为什么线粒体的结构如此不完美，不仅泄漏电子还要制造最终会导致生物体的疾病和机体死亡的物质。
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Brand说：“当时我们想要限制线粒体产生的副作用但不影响它的主要功能的想法似乎另类，同样听起来比较奇特的想法是使用分离后的线粒体进行筛选，但从目前的研究结果来看，两个实验效果都不错。”
GNF的研究成果也是与学术机构通力合作产生的积极结果。Ainscow说：“我们为学术机构提供了几个分析的前沿思路，同时通过我们对生物的掌握和早期的分析，学术机构可以从我们这里直接获得大量的研究化合物而不需要再费力地去为研究申请经费。”
Reference
作者：Eric Bender
来源：NERD Blog
图片说明：扫描的电子显微图中线粒体产生的自由基
图片来源：David Furness, Wellcome Trust
