札记:原料药《杂质档案》的建立

医药注册研发资讯

按照新版GMP强制实施的日期推算,国内许多原料药生产企业已到了再次复认证的阶段,而在新版GMP首次认证时,由于企业缺乏原始数据积累,加上认证检查员对新版GMP及其《附录2:原料药》的认识也有一个过程,因此,在原料药首次认证时,对于诸如对每种原料药建立《杂质档案》这样的要求,重视不够,要求也不严。随着药品生产企业与药品监管部门对新版GMP理解加深,在GMP复认证时,对首次认证时不太重视或不易考核的内容要求,必须会加大检查力度。


在此,本人摘录了浙江省食品药品检验所李会林老师的新版GMP培训材料中,有关建立原料药《杂志档案》的内容,与大家作一下分享,以便于共同搞好原料药GMP复认证工作。


一、新版GMP法规中,对原料药《杂质档案》的相关规定要求


在新版GMP《附录2:原料药》的第四十和四十一条,强调了原料药生产企业应建立每种原料药的《杂质档案》。详细规定如下。


第四十条:按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况,注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标(如保留时间)、杂质含量范围,以及已确认杂质的类别(如有机杂质、无机杂质、溶剂)。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关,从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。


第四十一条:应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案,或与以往的杂质数据相比较,查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。


二、原料药《杂质档案》的建立


原料药的杂质档案应至少包括以下内容:


(一)杂质来源的分析

1、已知杂质:起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备及原敷料带入的无机离子。

 

2、未知杂质

⑴可预测的未知杂质:

①在产品易降解的条件下可得到的;

  

②在影响因素实验条件下可出现的;


 ③在长期稳定性实验条件下可出现的;

 

 ⑵不可预测的未知杂质:在产品和粗品中出现的上述几类之外来源不明确的杂质,分常出现和偶尔出现。


(二)制备并保存上述各个杂质的定性定量的数据档案(即留下其指纹特征)

  1、对已知的杂质:按主产品标准下的色谱条件,制得相应的色谱图和与主峰的相对保留时间;测定出与主成分的响应因子的校正因子;测定出最低检出限;测定出紫外-可见分光光谱图。


  2、对可预测的未知杂质和不可预测的未知杂质:按主产品标准下的色谱条件,制得相应的色谱图和与主峰的相对保留时间⑵用二级管阵列检测器,采用定峰扫描,测定出各个杂质的紫外-可见分光光谱图。


(三)累计自产品生产以来各类杂质数据

⑴各个杂质个数出现的几率;


⑵各个杂质出现的量的变化;

  

 ⑶对产品出现的新的异常杂质,进行分析(定性定量及可能的来源);


 ⑷与市场上同类产品进行杂质谱的比较:

  ①杂质个数

  ②杂质的量


建立杂质档案的目的是通过“瞻前顾后”的方式,不断充实的数据的汇总,对产品杂质情况的变化过程进行持续性的分析,明确产品的质量状态,确认是否对产品的质量标准、制备工艺、原辅料来源、药包装材料和存储条件提出科学合理的整改建议,确保原料药产品质量稳定。


注:由于公司马上面临原料药车间GMP复认证,特学习了原料药GMP相关法规,以及新版GMP“宣贯”时,一些专家老师的培训课件,现将其中自认为有价值的资料摘录出来,与大家做一分享,以便于与同行朋友一起做好此项工作。