【广发医药科普集之二】白话人福医药-奥施康定的专利挑战

2017年03月25日 12:14 广发医药研究小组

人福医药的专利挑战是在2016年8月份发表的，比较学术，应广大投资者要求，我们再次通俗解释下：

一、奥施康定的专利挑战解析

奥施康定是羟考酮的缓释片，第一代是缓释技术（1995年上市），第二代在2010年上市，在缓释加入了防滥用技术。它的前一代药物叫做美施康定（吗啡缓释片），都是强效镇痛药物。

考虑到羟考酮是一个蒂巴因的衍生物，一个快100年历史的化合物，应该化合物专利早就过期了，我的第一个反应是专利保护应该集中在剂型技术上，在把orange book的所有专利拆分之后，发现又不是。。。羟考酮还是有些化合物专利（substance的，因为作为蒂巴因的衍生物，它的半合成工艺会产生有毒的杂质，其次才是剂型专利，这体现在他缓释体系和防滥用技术上，对于缓释体系，第一代在1995年上市版本就用了，20年过去了，这个应该早就过期了，所以排除法：

核心就是表2中涂颜色的部分，一族有害杂质降低的专利（Low-ABUK），一族防滥用的专利（Abuse-Proof）。

1.1 对于有害杂质降低的专利，我们找到了它的工艺路线（内容有点专业请慎入）：大致明白了第一步定点氧化了蒂巴因的双键（怪不得英文名叫做oxy），形成了一个羟基，但这个定点氧化中，很容易过度氧化产生杂质B，也就是一下子把双键都氧化掉了，就是双羟基化了，形成了两个羟基，这个B就没有不饱和的双键，因此就还原不了成为羟考酮，而是容易脱水形成A，A 是有害杂质。

所以工艺的核心就是把A降低到非常低的水平，怎么去除呢，其实对A再进行一步氢化还原就又变成羟考酮，也就是持续氢化就可以了，这个技术在美国很早就有了，所以工艺专利无法实现保护。

而933专利（市场最关心的地方）是一个成盐的专利。。。简单讲：933专利就是说把盐酸和碱放到水里搅和搅和，然后干燥结晶的过程。这个其实就是一个扯皮的专利，这个专利是原研在边打官司边提交的一个专利，主要目的是拖延上市时间。

1.2 至于防滥用专利，也很有意思：

这个药是口服缓释的，因此剂量（一般40mg-80mg）比短效的（5mg-10mg居多）大很多，所以美国老百姓喜欢把这个当成口香糖，嚼碎了吃，这样大量的麻药成分就一下子释放出来了，精神上愉悦，还有一个就是跟奥利奥一样，泡在水里，溶解成溶液，然后拿注射器吸取，肌肉注射到体内。。。其实破坏了缓释体系，大量麻药成分瞬时进入血液，精神上也很愉悦。

所以对于爱把它当做口香糖的人呢，原研就在制剂中加入高分子，很硬的那种纤维，把它做得跟钢弹一样硬（原话是人牙齿咬断强度的数倍。。。），可以把牙齿杠掉，对于那种喜欢把它当做奥利奥的人呢，原研就在里面加入凝胶，这样溶解产生絮状物的沉淀，打入人体类，血管就堵住了。。。

当然伟大美国人民，尤其是瘾君子，还是可以继续滥用的，他们找到了中国制造的研钵，把一片片坚硬的缓释片研磨成粉末吃，再有点钱就买个咖啡机，类似磨咖啡豆一样，研磨成粉末吃。。。（当然第二、三代的防滥用技术也更胜一筹，比如一旦把钢弹打碎里面很臭的东西就会臭气熏天，难以下咽，或者加入纳洛酮，一种可以拮抗阿片药物的物质）

言归正传，这个防滥用技术很不容易做专利保护啊：变成钢弹的方法有很多种，加入凝胶的方法也有很多种啊，也很容易被绕过去，变硬的方法有些也是很成熟的经典方法。。。所以这个原研保护不了。。。

所以这些专利都无法保护原研的独占权，原研其实一直在拖延时间，不断申报新的专利，不断打官司，打了一个之后，再申报新的专利继续打，但是FDA发现专利车轮战太流氓，无休止的打下去，要猴年马月啊。。。所以在2005年的时候就设置了30个月遏制期，也就是原研你必须在30个月打赢，打不赢的话我FDA先批准了哈，就不等你啦。。。

仿制药公司就可以拿到批件，当然即使仿制药公司拿到了批件，如果官司没有打赢的话，贸然上市以后会面临一笔侵权费的赔偿，需要权衡自己输赢的概率。。。

所以人福的奥施康定专利挑战早就过了30个月了，所以。。。就等FDA的批件了，前不久FDA要求补做一个溶出试验，一个月就可以完成，所以我们觉得上市也快了。

二、对于这个药的国外市场前景：

国外呢，其实原研有25亿美金的销售额的，这个药很贵，美国一片40mg要花10美金，一片60mg接近100块人民币吧，一天吃两片，大概接近200块，一年大概1万美金左右的花销，估计美国使用人数也就20-30万人，这个药也是有钱人用的多，比如迈克杰克逊就经常吃。

速释版本的很便宜，速释不具备24h止痛的功效，所以要一天吃6次以上，依从性很差，但是便宜，大概是原研的20分之一到10分之一的价格，用量很大，终端销售额也有20亿美金，出厂价终端有7亿美金左右，所以使用人数估计几百万吧。（这也不稀奇，美国3个亿人口，镇痛药用量很大的）

所以如果说这个药仿制药进来的话，降价会导致专利悬崖吗？我们觉得不会，因为还有上百万人等着用缓释的呢。。。。，我们认为缓释药即使专利到期之后，保守的话也是一个大约10亿美金左右的品种

啥叫授权仿制版？

对于先前在Epic前面跟原研打过官司的企业，已经过了30个月的企业，原研心理是很担心的，主要害怕这些暂时拿到批件的公司孤注一掷，不顾后面专利能否输赢，贸然上市，所以先和解，收买了他们。。。达成AG协议，（Authorized Generics，简称AGs药物），举个例子，也就是原研每年定额给你50万盒药，每盒100美金，这些都是原研的，大概是5000万美金的销售额，你去卖吧，可以按照原研8折的价格卖AG，这些AG药其实就是原研生产的，只不过贴牌成Teva、Endo等等的。。。

这样的好处是啥？原研可以维持住的价格体系，不让价格体系崩掉，仿制药公司呢估计有收了3000万美金的利润入账，其实也不少了，大家双赢了（其实输的是美国老百姓，所以美国很多人对这个AG药物颇有微词，有点类似大公司和小公司一起坐庄），所以Epic也可能选择这个AG路径