灌装设备风云突变，小量无菌灌装线的绝杀招藏在这!

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虽然生物制品的灌装是生产过程中的一个重要环节，却往往容易被忽视，而这成为产品生产中的障碍，特别是在早期的临床评估阶段。这类产品的生产过程是非常复杂和不稳定的，因此不适合终端灭菌，而需要在过滤灌装时进行除菌处理。这从监管角度来说本身就是一个挑战。
 
　　从生产的角度来看，这类产品的生产对于早期研究来说往往是高效、昂贵和复杂的，更何况可供使用的原材料相当有限。举例而言，生产1L某产品的成本可能高达50万美元。从而需要把灌装阶段所引发的损失降低到最小，最重要的是确保灌装足够的药物来按计划支持临床研究。
 
　　因此，需要使用一种灌装设备，它能够在符合监管的同时把药物损失降低到最小，而对这类设备的测试以确保生产质量变得尤为重要。
 
　　在2009年，瑞典监管部门批准了Matfors一个国家级先进灌装设备的上市，它能同时适用于药物的小规模的临床试验和大规模的商业化生产，并符合生产过程中严格的无菌要求。它是一个一次性0.22μm 无菌过滤系统，既可以灌装小瓶(0.5–100mL)，也可以灌装预充式注射器(0.5–3mL)。
 
　　在过去的5年内，这个自动化灌装系统在每次年检中对于小瓶及注射器的灌装都保持了零污染的记录，这无疑体现了这套系统的精湛设计。这套灌装系统从一开始就设计成一次性的，以提高操作灵活性，同时还能最大程度的符合监管要求。图1展示了这套灌装系统的整体设计和工艺分类。
 
　　这套灌装线在验收合格后不久，便投入了小分子原料药(API)的大规模常规生产。由于该原料药(API)的成本较低，因此在生产过程中没有特别关注减少药物的损失。且这套系统的冲洗和过滤器完整性检测使用的都是主体溶液，且为达目的，共计使用并废弃了1L 的主体溶液。2011 年，这套设备被Cobra 生物制药公司收购，该公司是一家生产蛋白质、质粒DNA 和抗病毒类产品的合同代工企业(CMO)，因此对于生物制剂的灌装需求日益增长。

表1：运行1-3 次时过滤及灌装所造成的损失
 

Cobra公司生产的很多产品都还处于早期临床评估阶段，产量需求相对较小(<5L)，因此，如果在生产过程中损失了1L，则意味着>20% 的损失，显然这是无法接受的。为了能够满足这种高值、小量的灌装需求，公司开始着手改造现有灌装工艺，以最大限度的减少产品在生产过程中的损失(图1)。后附灌装线的整体设计及为了减少损失而进行的各项改进。
 
>>>>目的
 
　　2009年初：Matfors在一次性技术中处于领先地位；客户的要求是对大量低值原料药进行自动化无菌灌装；生产过程中的损失：≈ 1L。今天的目标：改进现有自动化灌装系统；采用一次性技术来满足客户的特定需求：小量高值原料药的灌装；改进工作程序；生产过程中的损失：≤100mL。
 
>>>>方法及结果
 
　　首先需要对整个灌装过程包括人员、设备和流程等进行仔细绘制，其次，需要对过滤和灌装过程中的重点攻坚目标进行确认和识别。
 
　　2009年初：Matfors在一次性技术中处于领先地位；客户的要求是对大量低值原料药进行自动化无菌灌装；生产过程中的损失：≈ 1L。
 
　　今天的目标：改进现有自动化灌装系统；采用一次性技术来满足客户的特定需求：小量高值原料药的灌装；改进工作程序；生产过程中的损失：≤100mL。
 
　　过滤过程中的重点攻坚目标：过滤器的饱和度、复合袋中的剩余物及过滤过程中的损失。灌装过程中的重点攻坚目标：灌装重量调节时造成的损失、灌装管道设置时造成的损失、灌装结束后残余产品重量不达标造成的损失、管袋内产品残留造成的损失(生产线损失)。
 
　　调整：灌装管道设置时造成的损失、灌装结束后残余产品重量不达标造成的损失、管袋内产品残留造成的损失(生产线损失)。
 
　　经过一系列的试验，充分验证了用以解决上述问题的各种技术创新，而创新的开始就是设计使用了更小尺寸的配件，包括安装了小号的灌装袋、小直径的管道、小面积的无菌过滤器等。通过与工作人员共同操作管袋后，第一步是找到了减少生产线损失，即清空管袋的最佳的方案(图1)。

 
图1：灌装线的整体设计及为了减少损失而进行的各项改进
 

　　通过使用生产线中2 个灌装针中的1 个，能把可控灌装重量减少至一半。为了解决在灌装前清洗无菌过滤器时产品损失的问题，开发了新的工作流程，即第一次注射水，然后合成合适的缓冲液。除此之外，如何在灌装的时候控制正确的灌装量也是一个挑战，需要在灌装量不够之前尽可能多的灌装产品。
 
　　为了有效的检测这些调整，做了3次运行测试；第一次使用水，另外两次使用缓冲液。使用了约1.0L至1.5L的水或缓冲液通过无菌过滤至10L的灌装袋，随后分装至约400个容量为10mL的小瓶内，每个小瓶的灌装量为3mL。测试结果如表1所示。所有3次运行的产品损失小于100g，而调整之前，损失约为1L。
 
>>>>结论及展望
 
　　基于大规模量产的灌装设备和管道配置，灌装流程的成功革新，让产品在生产过程中的损失减少了10倍。这都归功于对灌装流程的细致描绘和随后对工作流程的细微调整，当然也离不开一次性产品的使用。在优化了过滤流程后，Cobra目前着眼于继续减少损失，通过改善产品取样和检验流程来提高客户产品的产量。

文章来源：荣格 

原标题：小量无菌灌装线减少药物损失

图片来源：百度图片