【考验】进口药缩时差，抢夺Ⅰ期优质临床研究资源难题怎解？
为进一步加强药品注册管理，切实提高审评审批效率，4月5日CFDA发布了《关于调整部分药品行政审批事项审批程序的决定》，其中提到药物临床试验审批决定（含国产和进口）；药品补充申请审批决定（含国产和进口）；进口药品再注册审批决定，将调整为由国家食品药品监督管理总局药品审评中心以国家食品药品监督管理总局名义作出。
有业内人士认为，该政策的调整中，通过CDE直接发临床批件，不再需要注册司的登记和发证，可以减少大约两个月的等待时间。
事实上，无论从本土新药临床试验获批还是进口药再注册来看，加快新药审评审批速度已然提上日程，创新药在中美两国获批上市的时间差正明显缩小。而此前发布的《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》），也被业界解读为进一步缩短境内外上市时间间隔，中国将有更多机会加入全球研发合作的大体系中。
“如果说新药定义和注册分类改革，药品上市许可人制度等政策是从内部鼓励企业创新，进口药制度改革就是从外部‘引狼入室’倒逼着企业创新。”在日前召开的第八届启珂健康投资论坛（CHIC）期间，亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊表示，以国内与国际两个市场为立足点的双向创新将成为未来中国医药企业发展的关键词，“最终我们国内的企业有没有能力‘与狼共舞’，就要看它们是否能够苦练内功，在满足中国临床需求的情况下走向世界，做到真正意义上的全球创新药。”
创新药落地“三重利好”
综合多位业内专家观点来看，此次颁布的《征求意见稿》如若正式落地，将从三个方面对国内医药生态环境带来改变：
首先，从患者角度来看，进口药在中国的上市速度加快，国内患者有望与国外患者同步获得全球最先进药物的治疗；鼓励国际多中心临床试验尽早进入中国，国内患者也有更多机会参与临床试验，在第一时间使用到创新药。
其次，国内临床研究水平将大大提高。以往跨国药企在中国开展国际多中心临床试验多在Ⅱ期临床之后，国内临床研究机构以及临床研究者几乎没有机会参与到创新药早期临床研究中，这也造成了我国早期临床研究能力薄弱的现象。杨大俊指出，国外新药尽早进入中国进行临床研究，国内医疗机构和研究者得以在创新药适应症的选择应用等诸多方面积累经验，中国企业也能够因此避免走很多弯路。
最后，国内药物研发竞争格局或将洗牌，整体趋向于真正意义上的创新。对于跨国药企而言，中国很可能成为其全球新药开发早期计划中的一部分，越来越受到重视；对于国内药企而言，依靠原研药进口滞后时间差抢占市场的me too/me better战术不再奏效，研发模式面临巨大挑战，而着眼于创新药研发的企业在迎来跨国药企正面冲击的同时也将迎来更多国际合作机会。
跨境新药投资被一致认为受益于此次政策的调整，通过授权交易拿到海外早期新药项目中国区权益的合作或将越来越活跃。“作为欧美市场的主要创新者，欧美中小型公司将成为国内企业可以合作并且是以更好条件合作的机会。”方恩医药董事长兼首席执行官张丹认为《征求意见稿》对于国内投资人的投资理念同样是一种挑战，未来要更关注海外中小型公司的原研创新，而不是me too。
乐土投资集团跨境投资董事总经理张志民表示，以前基于行政壁垒，海外中小型公司对于进入中国市场有所忌惮，在进口药注册制度改革的背景下，如果这些中小型公司没有把握住在产品早期与国内企业合作的契机，尽快进入中国市场开展早期临床试验，未来产品一旦授权（out license）给跨国企业，很可能又会拖延其在中国的上市进程，影响授权价值。
张丹进一步指出，通过与本土药企合作获得的地方政府医保报销条件，也是吸引海外中小型公司与之达成协议的有利筹码。另外，还包括潜在的重大新药创制、人才计划等各种资源支持，都是跨国药企所不具备的竞争优势。
对于进口药大举进军国内市场挤压本土药企市场空间的忧虑，此前曾有专家告诉记者，进口药即使在中国同步上市，定价也不会与全球相差太多，国内大多数患者恐怕依旧难以负担。“国外创新药尽早在国内上市解决的是可获得性的问题，而国内药企肩负的是改善创新药可及性的重任，我们欣喜地看到越来越多国内企业投身于新药研发，这些药物将来上市后的价格可以大大低于进口药的话，中国患者才能真正受益于创新药。”
更多技术细节有待商榷
机遇往往也伴随着挑战。可以预见的是，未来国外的创新药将通过进口药路径批量进入国内市场，资源、时间、人才，无一不在考验着国内药企比拼的实力。
“目前中国做过‘全球新’创新药Ⅰ期临床试验的机构大致不超过10家，倘若国外公司都到中国来做Ⅰ期临床试验，我们国内的企业应该如何竞争？”张丹表示进口药注册门槛降低带来的最大瓶颈就是抢夺Ⅰ期优质临床研究资源。他认为放宽GCP机构资格认证不仅应当适用于BE试验，同样也应当适用于Ⅰ期临床试验。通过从国外引进有资质有经验的医生，同时取消对国内医生的“走穴”限制，有利于缓解政策开闸后日益增长的临床试验需求与优质临床研究资源紧缺的矛盾。
不过，更让专家们担心的是，假如进口药可以以美国Ⅰ期临床试验标准直接进入国内市场开展临床Ⅱ、Ⅲ期试验，是否会对国内从事新药研发的企业造成不公平？此外，FDA规定提交新药临床试验申请后30天内没有收到反对意见，企业就可以进入临床研究。那么，假如国外企业按照《征求意见稿》规定，以进口药的身份在同一时间向中国提交国际多中心临床试验注册申请，从时间上来说是否会比国内企业占得先机？
“这实际上不是简单放开Ⅰ期临床试验的问题，而是标准的问题。”杨大俊说。
据记者了解，目前中国还未加入人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH），新药申报技术要求与国际主流趋势仍存在一定差距，从事新药研发的创业者们普遍反映在中国做创新药的门槛远高于欧美等国家。
例如美国对Ⅰ期临床试验的CMC、毒理试验、药代动力学（DMPK）等多个指标要求较中国低，肿瘤药开发在很多环节甚至可以减免。而国内规定新药申报临床试验时还需要提交3个批号的检验用样品，以及6个月稳定性数据考察资料。
康宁杰瑞董事长兼首席执行官徐霆表示：“由于涉及到临床试验用药送到中检院进行复核检验和技术审评的环节，生物药在中国申报并获批Ⅰ期临床试验至少比在美国晚7个月以上，进口药政策改革后很可能会导致国内企业到美国做临床Ⅰ期试验，然后以国际多中心临床的形式把中国包进去做临床Ⅱ、Ⅲ期试验，最后不管是商业模式上还是费用上都会为企业带来很大改变。”
启明创投医疗健康投资合伙人王敏曾在跨国药企从事多年生物药开发工作，她坦言，即使对于大药企而言，在申请早期临床试验时满足三批检验样品的要求也非常困难。“一方面，企业的技术文件包括产品优化在Ⅰ期临床试验还不完善；另一方面，生物药进入后期临床试验才批量生产，很难在早期满足三批检验样品量的要求。”
有专家呼吁无论是药学研究、临床试验、生产还是上市，国内外企业应该一视同仁遵循同一套标准，创新药审评审批的核心要义是产品的创新程度，而不是以先后上市的国别作为界限区分对待。在杨大俊看来，鼓励经批准后在境内外同步开展临床试验的主体不仅包括“境外未上市新药”，还应当将“境内未上市新药”列入同等地位。
泰格医药注册法规执行总监常建青指出，今后有关部门即将面对的严峻挑战还包括——如何监管首次应用于人体的试验（first-in human study）？“更多的创新药如果首先在中国进入人体研究，风险应该怎么控制？这考验的不光是监管部门的审评审批能力，更是临床研究机构伦理委员会的能力和研究者的能力。相信如果有专业的合同研究组织的参与，能够帮助经验不足的研究机构和申办者更好地控制风险。”
在多数专家看来，尽管还需要进一步的配套技术支持完善，此次国际多中心药物临床试验对创新药的放开已向前迈出一大步，中国正逐步与国际标准接轨。
■编辑 余如瑾
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