仿制药一致性评价深度分析
1. 这是一次国家战略的强势推进
1.1.政策的力度显着超预期
作为持续深度跟踪药品监管政策的研究团队，我们在2015年9月份策略报告中，重点提示投资者应注意到本次药监部门注册审评政策改革“或许不一样”，而随着改革进程的推进，正逐步验证我们的观点。从监管部门系列政策动作看，药品注册改革已被定为CFDA最核心的改革任务：政策的重要性（本次注册改革已有3份国务院名义发布文件）、针对性（针对一致性评价从流程、技术原则等出台系列方案）、紧迫性（临床试验数据核查工作程序发布后第三天便公告首期核查计划）。而从CFDA监管层乃至国家更高层面领导的态度也表明，本次改革或许可能是历史性的。
1.1.1.仿制药一致性评价强势再出发
第一次开展，并未持续推进。2012年1月20日，国务院发布《国家药品安全“十二五”规划》（国发[2012]5号）提出全面提高仿制药质量，分期分批开展仿制药一致性评价，尽管当时规划要求“国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成”。但直到2012年底， CFDA才由注册司发布《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，随后2013年CFDA正式开始推进一致性评价，但因为各种原因推进进度缓慢，到2014年底，一致性评价工作基本陷入停滞状态。
第二次启动，高效迅猛执行。2015年8月18日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号），文中明确指出加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。而仅仅在2个月内，CFDA便由办公厅发布《参比制剂选择和确定》、《人体生物等效性研究技术》、《溶出曲线测定与比较》等核心技术方案的征求意见稿。高效迅猛的政策推进速度表明本次一致性评价或将显着区别于第一次。
国务院发文，仿制药一致性评价进入政策密集期。2016年3月5日，国务院办公厅正式印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发[2016]8号）要求2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，随着国务院文件的发布，仿制药一致性评价进入政策推动密集期。
1.1.2.政策出台效率极为高效
一致性评价工作涉及大量工作程序和技术性细节，包括参比制剂确定、整体工作程序、临床试验要求等，在国家整体框架确定后，CFDA以前所未有的高效率针对系列技术问题出台配套措施，需要特别强调的是本次一致性评价工作的整体协调已经由上一次的注册司调整为国家总局办公厅，再次表明本次一致性评价的重要性。
1.2.一致性评价注册改革中起核心作用
仿制药一致性评价是药品注册整体改革中的核心环节，在国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中推进仿制药质量一致性评价本身就是核心任务之一，而五大改革目标中除“提高审评审批透明度”外，其它目标均以一致性评价为基础。
改革目标1-提高审评审批质量：仿制药一致性评价是一个系统工程，仿制药审评体系的建立可以有效完善CFDA审评架构，为建立更加科学、高效的药品审评审批体系奠定基础。
改革目标2-解决注册申请积压：截至2015年底，待审化药仿制药ANDA申请共7411个，占待审任务总量的42.9%，涉及活性成分1027个。重复申报较严重的有94个活性成分，涉及注册申请3780个，占化药ANDA总任务量的51%。本次一致性评价尽管只针对已有存量批文，但考虑到未来的监管压力以及药监部门对存量仿制药申请可能会采取类似于临床数据自查的清查模式，预计部分企业会选择撤回仿制药申请。
改革目标3-鼓励研究和创制新药：目前中国的药品申请结构中，仿制药申请依旧占主导，消耗大量注册审评资源，通过严格推行一致性评价，可以从源头引导企业改变经营策略，减少仿制药，尤其是重复性仿制药申报，将更多精力用于创新或者改良新药研发。
1.3.一致性评价受到高层和各省高度关注
回顾过去近20年，CFDA的改革变迁过程，我们可以清晰地看到，药品注册审评一直是药品监管最为核心的工作，而无论是2005年《药品注册管理办法》在短短2年的时间里就进行修订，还是药品注册部门的人事变化，都让注册审评改革成为外界关注的焦点。
前文我们已分析一致性评价工作是药品监管注册改革的核心基础，从目前的情况看，可以认为仿制药一致性评价为CFDA领导层甚至更高层领导的核心工作，我们判断本次一致性评价可以定义为一场不能输的战斗。
此外，自国务院发布一致性评价工作文件后，各省积极关注和推进仿制药一致性评价工作在地方开展。截至目前，湖北、陕西等多个省份通过工作座谈会或者业务培训等各种形式推进一致性评价工作落地。
2.一致性评价的未来：迫在眉睫，然心有余而力不足
2.1.一致性评价的本质：以治疗等效为目标
仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，要求已经批准上市的仿制药品，要在质量和疗效上与原研药品能够一致，临床上与原研药品可以相互替代。（FDA仿制药定义：A generic drug is identical -- or bioequivalent -- to a brand namedrug in dosage form, safety, strength, route of administration, quality,performance characteristics and intended use.）
近些年国家对一致性评价标准也在逐渐变化，从早期的“质量一致性”到现在的“质量和疗效一致性”。而评价方法也从一开始的强调“体外评价方法”（体外溶出曲线）转变为现在的“体内生物等效试验方法”。对于一致性评价工作越来越严格，整体上强调仿制药的本质：即是原研药品的等效替代产品。
生物等效性定是指，在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内（90%置信区间，标准值的80.00%-125.00%）。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。如下图中的两条曲线为原药和仿制药的血药浓度曲线，Cmax/Tmax指达到最大血药浓度的时间。（此次评价关键指标Cmax AUC）
2.2.美日两国一致性评价概览：一场马拉松战役
纵观美国和日本仿制药一致性评价发展历程，可以清晰看到，一致性评价并非一朝一夕可以完成，需要长时间的持续开展，美国到现在从首次开展至今有50年，日本从开展至今有45年，至今仍在进行。
2.2.1.美国一致性评价：行业典范
受“反应停”事件影响，美国于1966年首次开展了药品再评价项目，其评价的对象包括新药和类似药。美国药品一致性评价的核心思想是考察仿制药是否治疗等效于参比制剂，其中治疗等效包括药学等效和生物等效。
2004年1月起，FDA推出了“固体制剂溶出曲线数据库”，此后，溶出曲线的研究在药品一致性评价中发挥着越来越重要的作用。此处需要指出，不同于日本规定4条曲线的方法，美国仅选取了质量标准中规定的溶出试验条件下的一条溶出曲线。同时，FDA 也有一系列的相关指导原则分别对不同类型制剂、工艺放大、工艺变更等详细规定了溶出曲线的要求。
2.2.2.日本药品质量再评价：BE基础上的溶出曲线验证
日本药品质量再评价的历史最早可追溯到1971年，纵观其发展演变历程我们可以看到，其质量再评价的内涵并不是单纯针对仿制药，评价对象也包括新药。核心理念是按照现阶段医学、药学等的学术水平，对已经批准的药品，从质量、有效性、安全性进行确认。分为对有效性、安全性进行再评价的药效再评价和对质量进行再评价（溶出）的质量再评价。
日本在1998 年推出了名为“药品品质再评价工程”的仿制药一致性评价工程，该工程采用了体外溶出实验来代替体内的生物等效性实验进行评价。体外溶出试验与体内生物等效性试验相比，具有干扰少、操作简便、花费少等优点。
需要特别强调的是，日本开展的质量再评价采用的是体外溶出曲线的方法，并不是说日本不用BE试验证明一致性，而是在仿制药上市审批时已经开展过BE并提交相关数据，而后由于生产重复中细微变化的累计，使得生物学产生可能的不等效，由此才利用通过多个条件下溶出结果相似性等支持数据来确认是否生物等效。
2.3.一致性评价的五大核心关注点
本轮一致性评价涉及的范围较大，可能会成为中国制药工业发展的分水岭，在具体的推进过程中可能会出现一系列的复杂情况，我们重点关注是否开展一致性评价、参比制剂的确定、临床资源的约束等三个核心问题。
2.3.1. 2018年底的时限要求相当紧张
根据政策要求，国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
按照业内对一致性评价工作整体流程和时间初步估算，完整的一致性评价需要24-30个月，企业开展工作的时间相当紧张。截止到4月8日，仿制药一致性评价工作程序的完整流程还未打通，即药品监管部门相关配套政策和审批流程尚未完善（尤其是参比制剂的选择和备案）。如果企业在一致性评价工作中某个环节遭遇挫折，则极有可能难以在国家规定的时间内完成评价工作，而与之对应，同品种中取得先发优势的企业，将在未来的市场竞争中获益。
2.3.2.参比制剂的选择确定存在困难
CFDA相关文件中对于参比制剂的定义“是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品”。
目前企业参比制剂选择确定中面临的主要困难包括：
无法找到合适的参比制剂。有业内统计称，2013第一次开展一致性评价的75个品种中，只有39个品种找到原研药品，而本次划定的300个品种中，预计有四分之一的品种找不到原研药品。我们预计对于该类品种，可能会通过行业协会提议推荐的方式解决。
原研药品“坐地起价”。在明确参比制剂后，企业需要通过一次性进口等方式采购相当数量的药品，同时企业会需要原研药企业提供相关的数据用于后期评价研究，原研药企业可能会坐地起价，收取高额费用。目前我们从产业了解的信息看，部分完整一套原研药品和相关资料的价格已经达到百万级别。
2.3.3.药学研究或成企业主要障碍
由于历史遗留原因，我国大部分仿制药获批上市时开展的临床试验成功率显着高于国际水平，我们预计临床数据自查后，临床试验的规范水平和监管力度会大幅提升，企业如何通过前期的尽可能深入完整的药学研究来提高后期临床BE试验的成功率是目前企业面临的主要问题。
在相当长的时期内对于仿制药的研发是基于简单实验（或试错）来确定初步的处方和工艺，缺乏比较规范的研发流程，要提高最后的成功率，需在药学研究环节投入较多的时间和精力，从目前的产业结构看，大部分企业本身并不具备研发的能力，我们预计有部分企业会因为药学研究难度过大而选择放弃品种的一致性评价。
2.3.4.临床试验资源短缺严重，期待国家开源
根据我们前文的测算，本次一致性评价涉及到的潜在品种数量规模巨大，如果所有品种最终都选择BE试验，受制于临床试验基地资源、受试者、样品分析和存储等因素的约束，要按时完成相关品种的评价，我们认为存在较大的压力，尤其是临床机构数量上明显不足。
目前全国共有433家GCP证书未到期（截止2015年12月31日）的机构，而根据CDE临床试验登记平台和中国临床试验注册中心ChiCTR数据，只有122家开展过BE/I期项目，而在722临床数据自查核查风暴中有80家机构涉及。根据驭时临床试验信息截止2016年1月份对128家机构调研的信息看，只有53家机构表示可承接BE/I期项目，其中10家机构专科类机构（肿瘤类、精神类、眼科），从临床机构资源看，目前面临较大的压力。
监管层或将适度放开GCP资格，根据我们从产业链和业内人士了解，监管部门有可能会对药物临床试验机构资格认定有条件的放开，我们认为开放和推进国内BE基地认证、再认证将使得目前国内BE基地资源相对短缺的现状得到改善。但从风险控制角度看，我们预计大面积放开的可能性不大，预计将会设定相应的硬性指标，如医院级别、相关专业能力等。目前已有山东省提出“积极争取国家相关部委支持，在山东省布局增设I期临床试验室。协调相关部门，调动医疗机构、临床医师开展临床试验的积极性，满足一致性评价工作需要。”（鲁食药监药注〔2016〕59号）
2.3.5.口服制剂只是第一步，企业宜早作打算
根据CFDA的最新文件，本次一致性评价涉及的品种范围包括：
化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年底前完成一致性评价。
上述第（二）款以外的化学药品仿制口服固体制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。
根据中检院统计，2007年10月1日前批准的国家基本药物目录中化学药品仿制药的口服固体制剂，上述总计300个，涉及17897个批准文号，涉及药品生产企业1883家。按照目前全国国产药品17.1万批文（化学药品批文10.8万），其中96.8%的品种是2008年之前获批上市的，潜在的仿制药一致性评价的批文范围可能超过8万个，涉及到企业预计将超过2500家（截至2015年11月底，全国共有化学药企业3802家）。
目前一致性评价有实现限制的只针对化药口服制剂，但政策规划已明确所有的化学药均需开展一致性评价。中长期趋势看，企业早作打算对自身品种进行合理的规划才能够在未来变局中找到合适的定位。
3.一致性评价下的产业趋势：等待春天复苏
本次一致性评价政策推进力度大，影响范围广，或将对中国制药工业带来深远影响，我们认为从短期看，行业整体性承压，进入阵痛期：①成本端压力，一致性评价中国制药工业为过去的粗狂式发展补课，需要企业投入大量的资源，造成较大的成本压力。②终端价格压力，一致性评价需要经历较长的推进过程，企业开展评价后与终端格局改善之间可能面临较长的间隔期，但现有终端医保控费带来的价格压力（尤其是三明模式的经验推广后），将使得公司收入端也将面临较大压力。
但中长期看，一致性评价如能得到有效执行，将大幅改善现有药品市场终端竞争格局，企业有望迎来崭新的发展局面，盈利能力有望逐步改善，CRO等细分领域也将迎来增量机会。——我在春天等你。
3.1.国内制剂企业：强者恒强、合纵连横
由于目前国内药品批文泛滥，本次国家强力推进一致性评价，或将推动传统制药工业在品种批文上的一轮整合，有望迎来竞争格局优化的新局面。我们认为未来传统制药工业将呈现出“强者恒强、合纵连横”的新局面：
1）强者恒强：同品种中份额第一的企业快速开展并通过一致性评价，与此同时通过并购等多种形式使得其他企业的放弃相关批文，实现垄断或者寡头格局，此种情况适合于品种数量较少，比如10家以内，如品种太多涉及到协调成本过高。
2）合纵连横：由于同一品种在不同企业中所具有的地位差异较大，如某品种整体市场规模销售1亿元，份额第一的占比10%，但该品种占公司整体规模不到1%，原计划放弃该品种，而份额第三的企业占比5%，但是该品种为其重要品种，如份额第三的企业能够找到合适的方式实现整合，则未来仍有望获得机会。
目前一致性评价的BE试验价格快速提升，目前平均水平已经到200万-300万。如果加上前期药学评价需要200-300万费用，我们预计完成单个仿制药一致性评价所需要的费用将超过500万。如果某个普通化药品种一年销售收入1000万（估计净利润50-100万左右），则需要10-20左右年的利润才可以收回仿制药一致性评价成本，我们认为有相当多的公司会因为BE试验成本太高选择放弃。
对于同一通用名药品，若在同类排名中位于20名以后，则开展一致性评价从投入产出比角度衡量不具有经济性，预计销售额前3-5家开展一致性评价的概率较高，核心博弈在于6-10名左右。
此外，对于同一品种在不同公司中的重要性差异也将成为博弈的考量因素，可能会出现行业第三实现某个品种的整合。但整体看，我们预计未来部分拥有丰富产业品种整合经验的公司将在国内制剂企业中脱颖而出。
3.2. 制剂出口企业：荣归故里
根据本次一致性评价的政策要求，部分制剂出口企业因其品种在国外上市时实际上已经过完整的仿制药一致性评价流程，因此本次政策设定了三条“优惠条款”：
在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，经CFDA资料审核及生产现场进行检查后视同通过一致性评价。
国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，按照《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016年第51号）相关分类申报，批准上市后视为通过一致性评价。
除规定的要求在2018年底前完成一致性评价的品种外，化学药品仿制口服固体制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。
我们认为拥有较强海外制剂出口能力的公司将会受益，目前国内制剂出口的品种数量相对较少，主要集中在华海药业、恒瑞医药等公司，未来其相关品种均有机会结构性受益于仿制药一致性评价的机会。
3.3. 药用辅料行业：格局重整
从药物的溶出到吸收，药用辅料是影响药品制剂溶出曲线和药物代谢动力学的重要因素。药用辅料的品种和规格众多，功能指标差异，药物制剂研发重点就是辅料的筛选与处方工艺的优化。按照药监局公布技术文件要求，BE实验已确定成为评价标准，部分纳入品种的企业已经与药用辅料企业共同开展前期的药学研究。
仿制药一致性评价持续推进下，我们判断未来辅料市场份额将重新划分，竞争格局将进一步集中：1）满足辅料一致性评价需求，药物制剂企业选择技术支持和质量控制更好的供应商。2）药物制剂去产能，药用辅料企业随下游制剂客户份额变化。未来市场竞争，辅料企业需要积极参与下游制剂企业的一致性评价工作，占据市场的先发优势，而具有技术支持和质量优势的国内品牌有望在此轮一致性评价中脱颖而出。
辅料行业属于大市场小企业的格局，市场重新分割，对技术优势企业的规模弹性充足。同时格局重组也带来辅料企业产品定价权变化，规模效应的获得也将提高企业的利润率。目前A股涉及辅料行业主要上市公司包括山河药辅（300452）与红日药业（300026），其中山河药辅在微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁产品的产销量居行业首位，有望受益于药品一致性评价推进。
3.4. CRO行业：综合业务能力是关键
本次仿制药一致性评价推进将带来整体CRO行业的扩容，根据我们从评价品种数量、可豁免数量、临床试验费用等角度匡算，目前化学药口服固体制剂的批文数大约6万个，其中涉及到的品种数量大约3000个，但是考虑到推进的节奏和企业现实的选择，我们认为未来3-5年内可能比较确定会开展的品种数大约500个。
基于下表数据假设，我们预计未来3-5年仿制药一致性评价带来的市场规模（药学+临床）为100-300亿元左右，如果未来扩大品种范围，则增加的市场或许会更大。
关于临床CRO行业的几个关键问题分析
1）有多少个品种需要一致性评价？
本次国家局强制要求的品种为基本药物中部分品种约300个，我们预计在此过程中会有200个非强制性品种（出口企业、品种格局有改善可能性的企业）主动开展。2009版国家医保目录中化学药制剂有1000种左右，如果后期仿制药一致性评价推进顺利，预计会有更多的品种需要开展一致性评价。
2）每个品种会有多少家企业选择开展一致性评价评价？
尽管目前按照国家出台的方案，要求在2018年底之前完成一致性评价的品种数量约300个，涉及的批文数量约1.7万个，但我们从目前产业链调研的情况来看，大约30%的企业在方案出台后，已经基本确定不会开展相关批文的一致性评价（主要原因是品种收入过小，收益/成本不经济）。而随着一致性评价政策推进，我们预计最终每个品种选择做一致性评价的企业数量在5-10家。
3）关于生物豁免情况
根据BCS分类系统，药品被分为以下四类：
第一类：高溶解性、高渗透性（HighSolubility- High Permeability）
第二类：低溶解性、高渗透性（LowSolubility-High Permeability）
第三类：高溶解性、低渗透性（HighSolubility-Low Permeability）
第四类：低溶解性、低渗透性（LowSolubility-Low Permeability）
按照CFDA的规定，对于BCS分类1类和3类的药物，企业如能够通过系列数据证明处方中的其他辅料成分不显着影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物等效的可能性，即获得生物等效性豁免。参考WHO和FDA的情况，我们预计整体生物豁免比例在15-30%左右。
4）BE试验价格是否可以持续维持高位？
临床资源短缺将促使BE价格维持在高位。我们在前文已经分析目前临床试验基地存在一定的缺口及目前各家机构对BE试验的态度，我们预计目前实际可开展BE试验的基地数量80-100家，且未来数量增加的速度也较为平缓，按照临床试验3-4个月的周期，以及单个基地同时开展项目数量的约束，我们预计单个临床基地一年可开展的临床试验数量潜力在10个左右，也即乐观估计预计1年可完成的临床BE试验数量在800家左右，按照需要完成的2000家临床BE数量估计，未来2-3年BE资源会存在一定的缺口，从而使得BE试验价格会维持在相对高位。
此外，临床规范性提高使得整体成本上升。在国家开展系列临床数据自查核查后，临床试验规范性得以较大幅度的提升，预计将显着增加BE试验的投入成本，从而促使BE价格维持在高位。
5）CRO公司能从中分到多少？
随着一致性评价的推进，CRO行业有望进入量价齐升的阶段。按照100-300亿（3-5年累计）的增量估计，相比于现在380亿左右市场，将显着提升市场容量。如果未来扩大品种范围，则增加的市场或许会更大。
但由于临床机构在链条中处于稀缺资源，在本次一致性评价中处于相对强势地位，议价权利更高，我们预计CRO公司开展BE实验实际获得的收益并不会太多，预计大部分的收益会进入到临床机构，CRO公司主要在药学评价部分获得收益，预计药学评价增加的市场约50-100亿（表9假设下，3-5年内）
从行业格局看，目前我国CRO市场呈现金字塔型分布：最低层次为服务内容单一、服务水平较低的本土中小型CRO企业；中间层次为以药明康德、泰格医药为代表的本土大型CRO企业，实力已达到一定水平，能够为医药客户提供其所需的大部分服务；昆泰等大型跨国CRO公司凭借强大的资金实力、服务能力和品牌优势、庞大的业务规模、丰富的项目经验占据着我国CRO 行业的顶尖位置。
综合看，我们认为业务布局较为完整，且规范化水平较高、服务能力强的龙头CRO企业将成为最大的受益者。主要标的包括：
泰格医药：公司在临床研究业务布局较为完整，是国内为数不多的同时具备制剂开发、药学、药效评价能力的综合服务平台，子公司上海方达拥有国内领先的生物样本分析能力，苏州方达具备一致性评价一站式服务能力，未来将受益于行业扩容带来的结构性机会，增持评级。
百花村、博济医药：设立一致性评价中心，积极布局相关业务，受益标的。
