Mol Ther：以瘤之盾，治瘤之矛：新研究开发出更安全有效的CAR T疗法！

2017年1月21日讯 /生物谷BIOON/ ——在像柔道这样的武术中，武士会将对方的力量转回给对方，从而将他们自己的力量增大。而在T细胞与肿瘤细胞的斗争中，T细胞的免疫攻击常常由于肿瘤产生的免疫抑制信号而削弱。这些信号包括抑制性细胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、肿瘤生长因子Beta(TGF-beta)等，这些因子可由肿瘤微环境中的细胞或基质组分产生。

Mohammed及其同事成功让CAR T细胞避开甚至利用了这些免疫抑制信号。研究人员使用了一种产生IL-4的胰腺癌细胞模型，并用靶向前列腺干细胞抗原（PSCA，一种在前列腺癌细胞中高表达，但是在正常细胞中不表达的蛋白）的CAR T细胞杀伤这些细胞。他们首先确认了暴露在IL-4下的CAR T细胞比暴露在经典刺激因子IL-2下的CAR T细胞的增殖能力更弱。然后他们通过将IL-4受体胞外段与IL-7受体胞内段结合使这些CAR T细胞产生了一种新的反转细胞因子受体（ICR），考虑到这些受体属于常见的gamma链家族，它们可以和普通的gamma链异源二聚化，因此这个新受体在T细胞内可以发挥作用。事实证明这种假设是正确的，这些表达ICR的T细胞在IL-4的刺激下增殖能力反而升高了。此后研究人员让T细胞同时表达抗PSCA的CAR和ICR，结果发现这些T细胞的增殖能力显著提高，其在胰腺癌异位移植模型中杀伤肿瘤细胞的能力也显著增强。

这种转换受体还有一种潜在的好处，虽然研究人员没有阐述清楚，但是可能代表着一个很重要的进步。因为表达ICR的T细胞需要在IL-4及PSCA同时存在的条件下才能增殖并生存，因此不产生IL-4的正常组织就算表达相同量的PSCA，也许也不会受到回输的CAR T的攻击，因此这个策略将使CAR T细胞治疗更有效且更安全。（生物谷Bioon.com）

S. Mohammed, S. Sukumaran, P. Bajgain, N. Watanabe, H. E. Heslop, C. M. Rooney, M. K. Brenner, W. E. Fisher, A. M. Leen, J. F. Vera,

Improving chimeric antigen receptor-modified T cell function by reversing the immunosuppressive tumor microenvironment of pancreatic cancer. Mol. Ther. 25, 249–258 (2017).

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ymthe.2016.10.016