浅谈药品研发中建立药学研究质量管理规范的必要性与可行性
编者：本文结合现有法规要求及我国药物研发机构研发状况，分析药学研究质量管理规范建立的必要性，提出药学研究质量管理规范建立的可行性。为提升我国药物研发水平，迫切需要建立行之有效的药学研究质量管理规范。
药物研发经历临床前的药物发现、筛选与设计、药学研究和药理毒理研究以及临床试验的过程，药学研究属于其中非常重要的一个环节。药学研究在欧美发达国家称之为CMC（chemistry，manufacturing and control，化学、生产及控制）研究，研究资料的真实性、准确性和完整性是进行药品注册申报的基本要求，而衡量药学研究阶段研究过程规范性程度的法规文件尚不健全，药品注册研制现场核查中药学部分的相关要求亦无质量体系建立及有效运作方面的内容，也无需要遵循一定规范的要求，仅仅从注册申报资料的角度判断结果的合规性与否[1]。药学研究活动同其他药物研发活动一样应遵循一定的规律，树立质量源于设计的意识，加强过程控制和质量保证工作，提高研发项目实施的针对性，提升研发管理水平，非常有必要建立推行药学研究质量管理规范。本文就药学研究质量管理规范建立的必要性和可行性提出一些建议，供我国制药企业的药物研发部门和药物研发公司及药学研究机构参考。
1 药学研究范围及目标任务
药学研究在整个药物研发过程中的地位和作用毋容置疑，主要包括提取工艺研究、发酵工艺研究、合成工艺研究（合成路线确定、晶型研究、结构确证、合成工艺优化及放大）、制剂处方工艺研究（处方前研究、处方筛选与优化、工艺优化、体内外相关性研究、包材相容性研究、工艺放大）、车间放大和中试样品制备、质量研究和方法学验证（原料药及制剂分析方法建立、分析方法验证、质量标准确定）、稳定性研究（影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验、配伍稳定性研究）以及样品检测等。2007年修订的《药品注册管理办法》第二十一条即有明确说明：“为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。”其中“药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性”属于药学研究范畴。
根据开发的目标可分为探索性研究和对比性研究，其中创新药的CMC研究具有阶段性的特征[3]。药学研究部分的研究结果对应ICH CTD格式申报资料中的Module 3 Quality部分内容，主要涉及的学科包括药物化学、药剂学、药物分析等。
药学研究的目标任务是建立可工业化大生产的生产工艺及质量标准和控制策略。
2 药学研究质量管理规范概述
规范是约定俗成或明文规定的标准，是一系列规章制度的高度统一体，有各种各样的规范，如管理规范、职业规范、执业规范、业务规范、行为规范，英文称之为“norms”，亦称为“good practice”。质量管理规范是质量管理体系的一部分，是确保质量体系运行的一种规范性文件，在药品整个生命周期的不同阶段都有相应的质量管理规范，从而保障药品的安全、有效和质量控制，统称为GxP，药物研发阶段有药物非临床研究质量管理规范（简称GLP）、药物临床试验质量管理规范（GCP），生产阶段有药品生产质量管理规范（GMP）、中药材种植质量管理规范（GAP），流通阶段有药品经营质量管理规范（GSP），世界卫生组织及欧盟称之为药品分销质量管理规范（GDP），使用阶段有药品使用质量管理规范（GUP）或称之为优良药房工作规范（GPP），而药物研发阶段主要分为药学研究、药理毒理研究和临床研究，其中安全性评价试验需执行GLP，临床试验需执行GCP。目前临床前的药学研究阶段尚未建立统一的格式和内容的质量管理规范。
质量管理体系亦称质量体系，是国际标准化组织（ISO）在1987年提出的概念，现在执行的标准是ISO9001：2015等一系列文件，已经被广泛借鉴到药品相关领域，ICH于2008年颁布Q10（制药质量体系，pharmaceutical quality system，PQS），涵盖了药品生命周期全过程。
建立并执行良好的研发质量管理体系是形成良好的药品质量的关键[4]。而构建质量管理体系的有效办法是实施质量管理规范，实施药学研究质量管理规范的目的正是为了构建符合药物研发机构实际和发展需要的研发质量管理体系，目标要素之一也是建立药学研究质量管理体系。质量管理规范的实施则是通过制订质量管理体系文件比如管理制度、技术标准及一系列标准操作规程（SOP）来实现。质量管理规范的内容一般应包含对硬件、软件和湿件（人员）三方面的要求，软件即是指制度和操作文件。
3 药学研究质量管理规范建立的必要性
3.1 更好的落实《药品注册管理办法》相关要求
2007年修订的《药品注册管理办法》第二十三条规定：“药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性”，建立药学研究质量管理规范是将本条要求加以落实的有效措施，也是加强药物研发监督管理的需要。药学研究过程涉及到项目的立项管理、进度管理、费用管理、人员管理、采购管理、质量管理等内容，其中质量管理是控制药品质量的重要活动，是体现QbD（quality by design，质量源于设计）理念和方法的关键。实施药学研究质量管理规范、建立质量体系有助于确保药物研究的整体性和全面性，提升注册申报资料的质量， 保证提交的申报资料能达到药品审评技术评价的要求。
3.2 有助于药学研究过程质量体系的建立
根据质量源于设计的思想，在药学研究场所、设施、仪器设备及人员都落实了的情况下，建立各种工作机制和流程及质量管理制度是非常必要的，属于顶层设计的范畴，是企业研发管理水平的体现，也是确保药学研究质量和顺利通过注册审批的重要手段，药学研究机构在遵循相关指导原则的同时，应将指导原则的内容结合本机构的实际情况整合到质量管理体系当中，不断提高研发管理水平和研发效率。
药学研究质量体系和质量管理规范的建立和实施虽然不能解决研究过程中遇到的种种细节问题，但对于科学合理的设计研究项目和试验方案、加强试验审核和过程控制、规范化开展研究工作，增强研究工作的针对性和有效性具有重大现实意义，能使整个研发的重点更明确，研发的进度更易于掌控，研究范围更清晰。
药学研究质量体系是研发体系的重要组成部分，是实施研发项目管理的基础，对树立研发全过程全面质量管理理念有巨大的益处，就药物研发项目而言，药学研究是其中重要的一环，而其质量更是重中之重，研究的深度、进度都要服务于研究的质量。随着药物研发分工的不断发展，从事药学研究的外包服务机构越来越多，迫切需要通过药学研究质量管理规范的实施来构建机构内部的质量管理体系。
3.3 药学研究机构自身发展的需要
药学研究机构是知识密集型组织，知识管理的作用尤为重要，通过药学研究质量体系的建立能不断巩固和提升知识管理的水平，将研发人员的经验积累通过文件化的形式形成企业的无形资源，尤其是隐性知识如难以言传的工作经验、思维方式、工作技巧、特殊能力等需要通过研究方案、研究计划、研究总结报告等文件形式加以总结提高。
仿制药由于原研药品已经上市，具有足够临床安全性和有效性证据，仅需证明质量与原研药品一致，因此药学研究是至关重要的，一些先进理念如QbD、PAT（process analytical technology，过程分析技术）、DOE（design of experiments，实验设计）、质量量度等的引入在实际应用过程中需要不断深入的认识和理解，需要将这些理念、手段与药学研究过程中形成的文件如可行性调研报告、立项报告、研发方案、处方工艺开发方案、质量研究方案、分析方法验证方案、稳定性试验方案、各种试验总结报告、注册申报资料等形式与内容紧密结合起来，实现质量方针等质量体系目标要素。
4 药学研究质量管理规范建立可行性的探讨
4.1 药学研究质量管理规范建立的依据
作为规范药学研究活动和行为的药学研究质量管理规范，其制定必须以《药品管理法》、《药品注册管理办法》及相关法律法规为依据，紧紧围绕药学研究所要解决的问题，对关键资源要素提出指导原则和约束机制。其内容应有一定普遍适用性、有效性和针对性，能充分考虑我国药物研发机构当前的水平，并应有一定的前瞻性。建议可由行业协会组织起草并加以贯彻施行。已有药监机构发布在本行政区域试行的药学研究质量管理规范文本。
4.2 药学研究质量管理规范的内容格式框架
围绕药学研究的目标任务，借鉴2010年版中国GMP的理念、思想，药学研究质量管理规范的主体内容可分为以下几个板块：总则、质量管理、机构与人员、场所与设施、仪器设备、实验材料、文件管理、实验记录及档案、自查与监督检查，见表1。
4.3 药学研究质量管理规范重点内容阐述
4.3.1 组织机构设置与人员配置 药学研究工作内容较多，需要建立责权明晰的组织架构，核心部门有化药合成部、制剂开发部、质量研究部、注册部、专利信息部、项目管理部等，要明确各个部门的职责范围，建立关键岗位说明书。有些单位还设置研发QA的岗位，称之为DQA，可归入注册部或项目管理部。根据工作需要应进行岗前培训和定期培训，并应有记录和考核，确保培训的针对性和有效性。
4.3.2 实验记录与档案管理 实验记录包括原始记录、仪器设备使用维护保养记录、计量记录等实验过程产生的各种记录、图谱、图像、照片等数据。真实性、完整性、及时性和可追溯性是最基本的要求。各种有保存价值的资料应及时归档。
4.3.3 文件管理 建立文件化的管理制度及程序文件是执行药学研究质量管理规范和构建质量体系的重中之重，文件的制订应全面（横向到边、纵向到底）、切合实际（可执行），用语应规范准确明晰、易于理解，内容应包括文件标题、目的、责任与范围、正文、附件、修订历史等。
4.3.4 质量管理 试验过程的管理是确保项目顺利、高质量开展的关键，包括项目的可行性调研、立项评估、试验设计、实验开展、结果总结分析讨论、报告撰写、申报资料整理，应贯彻QbD的理念和方法，加强事前充分调研准备、事中过程控制、事后总结提高，遵循PDCA循环的要求，加深对药品关键质量属性和关键工艺步骤与参数的理解，建立合适合理的控制策略，协调各项研究的进展和逻辑安排，为药品上市后工业化生产的源头控制、过程控制和终点控制可行性打下坚实的研究基础，最大程度的减少频繁的工艺变更及其他生产变更。
5 对策与建议
当前医药卫生体制改革进行到深水区，药品研发、注册审评审批领域也在进行前所未有的创新改革，对药品质量的要求提升到国家战略层面，但是也存在非常突出和严重的问题，药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距[9]。随着专业化分工的发展，药学研究服务外包也呈现出蓬勃发展的态势，越来越多的药物研发机构认识到未来的竞争是人才的竞争，更是让人才发挥作用的管理水平和管理制度的竞争，硬件的投入和普遍化知识管理很容易做到，高效流程的建立和隐性知识的管理才是保证研发质量、提高研发效率和促进成果转化的关键。
影响药学研究质量管理的因素主要有：质量管理模式、硬件设施设备配置、人员配置、实验过程管理、管理文件、时间进度，建议药监部门或行业协会组织起草药学研究质量管理规范，通过规范条文的规定对这些因素加以约束，有效防止研究数据真实性和数据完整性问题的出现，为药品注册审评审批提供坚实的依据。
作为药学研究的主体，不论是创新药、改良型新药还是仿制药的药学研究机构在遵循相关法规和指导原则的同时，可以建立企业内部的质量管理体系，设计科学合理、分类明确的文件系统，良好的文件和记录管理是研发质量管理的基本要素，科学合理的设计研究项目和研究方案，规范的开展各项研究工作，增强药学研究工作的针对性，降低研发风险、提升研发效率。
6 结语
药品是特殊的商品，需满足安全性、有效性、稳定性、均一性的基本要求，安全有效、质量可控是药品注册申报和获批上市最基本的要求，围绕质量可控而进行的药学研究工作随着QbD理念的应用、监管理念与手段的提升，其过程规范化程度越来越高。药学研究质量体系的建立及质量管理规范的实施对于促进研发成果转化、提升研发机构研发水平、保证研发和药品质量具有非常重要的意义，将立项、项目实施、项目激励与考核等项目管理的手段融合到质量体系当中对于避免低水平重复研发申报、降低研发成本、提高研发效率具有至关重要的作用，充分体现了研发机构研发资源配置水平、研发过程规范化程度、研发竞争力高低，值得药监部门和研发机构重视，在实践中加以总结提高。
不少有识之士提出加强药学研究阶段质量管理、文件管理及质量体系的建设，本文从药学研究质量管理规范建设必要性和可行性的角度阐释构建药学研究质量管理体系的途径和重要性。总之，建立药学研究质量管理规范对提高药学研究质量具有深远的积极意义，是研发高质量药品的现实需要，也是建设制药强国、让制剂走出国门参与国际化竞争的必然要求。
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