药品研发中分散片的处方设计

2017年05月02日 17:14 医药注册研发资讯

分散片(dispersibletablets)是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，除了具有普通片稳定性好、便于携带、服用方便等优点外，还有生物利用度较高的优点。既可直接吞服或含于口中吮服。也可投入水中迅速崩解，形成均匀的混悬液．特别适用于吞服困难的患者．且口感好．提高了病人的顺应性，因此日益受到人们的关注。由于要求分散片在水中尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，同时对分散片的质量控制中要求进行溶出度检查…。所以它与普通片最大的不同体现在处方设计上。本文就分散片的处方设计作一简述。

1 选择适宜药物

分散片这一剂型主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物．不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物。因此这类剂型的开发应该是有选择的．不是所有普通片剂都能盲目地一哄而上，改变成分散片。 2选用优质崩解剂崩解剂的种类、型号、用量、加入方法、是否联用等因素均会最终影响分散片的崩解时限。其中，选用优质的崩解剂是最为重要的因素之一。

有研究总结认为，优质的崩解剂一般指溶胀度大于5ml-g的辅料，如羧甲基淀粉钠(CMS —Na)、低取代羟丙基纤维素(L—HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC—Na)等。孔隙率和强溶胀性是这类崩解剂最重要的速崩机理，尤其是溶胀性。在法莫替丁分散片的处方筛选中，曾对羧甲基淀粉钠的用量作过详细的研究，结果表明，1～2％的加入量对崩解影响不明显(1．8～1．6min)； 3～7％的加入量则明显加快了崩解速度(0．8～0．7min)；8 ～10％反而延迟了崩解。如果某些分散片处方中羧甲基淀粉钠用量偏大，可能影响片剂崩解，则可考虑与其它崩解剂合适的比例混合使用以达到最佳效果。采用正交试验筛选了西咪替丁分散片的处方，结果以20％交联羧甲淀粉钠、25％改性淀粉、10％微晶纤维素配合使用崩解效果最佳。为70．2±5．16s，分散均匀性、混悬性均合格。在阿奇霉素分散片处方中选择交联羧甲淀粉钠和低取代羟丙甲纤维素为崩解剂．结果证实可提高该分散片的溶出度。

由此提示，几种不同的崩解剂联用在一定的配比条件下，将有可能取得优于单种崩解剂更好的崩解效果，所以在处方筛选中要注意考虑到这一点。

2 采用亲水性粘合剂

分散片处方设计时应考虑粘合剂的合适组成与比例．以利于其崩解。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)等均为亲水性的粘合剂，用其醇水溶液制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，压片后，水分易湿润，透入，使片剂崩解速度加快。也有利于药物的溶出。在法莫替丁分散片的处方筛选中，也曾对不同浓度的PVP水溶液作粘合剂的崩解速度作过研究，结果采用5％PVP的不同乙醇浓度的溶液为粘合剂，无水乙醇时，崩解时间为6．2min，随乙醇比例的减少，崩解加快，至水溶液时达到最快(0．8rain)。采用不同浓度的PVP水溶液作粘合剂，lO％时崩解时间为 5．2min，随PVP比例的减少，可使疏水性颗粒表面增加亲水性，加快崩解。一般情况下，不宜采用淀粉浆作粘合剂。

3 采用适宜的助流剂

粉末流动性是固体药物制剂工艺中一项重要的性质。因此需要选用适宜的助流剂。近年来，分散片广泛采用微粉硅胶等作为助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片中有效地改善颗粒或粉末的流动性，同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率。

4 合理选用其他辅料

另外，为进一步改善药物的溶出速率需辅以表面活性剂。如十二烷基硫酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠等。表面活性剂在分散片中的应用中使用了聚山梨酯。阿奇霉素、氢溴酸右美沙芬均难溶于水，而且常因结晶工艺条件不同而存在多种晶型。药物晶型不同，其溶解度及溶解速度亦不同。表面活性剂聚山梨酯，由于其分子结构上的特点，能降低表面(界面)张力，并增加主药的亲水性；聚氧乙烯基的存在，大大增加了制剂的亲水性，水分子易透进片剂内部，使分散片溶胀、分散。分散片一般在水中崩解或分散后服用，为减少服药时的沙砾感，常在填充剂中加入水溶性较好、且有清凉感的甘露醇等改善口感。另外，合适的充填剂可对崩解剂产生协同作用，常采用溶胀性好的填充剂，如微晶纤维索等。

5 优化处方工艺由于药物的理化性质不同，为达到最佳处方组合

处方工艺优化筛选的各项研究工作中，除考察分散片的崩解时间、混悬性或均匀性外，还一定要对溶出度进行详细的研究和周密的考察。这是因为在分散片的处方中，若辅料使用不当，虽然崩解速度很快，但药物溶出却不一定理想。以淀粉或微晶纤维素为崩解剂，3％明胶溶液为粘合剂的复方磺胺甲曙唑、吡罗昔康和羟基保太松分散片的溶出度就较低。同样是阿奇霉素分散片]，有的单位的产品崩解时限<3min，15rain的溶出限度为8O％以上，而有的单位的产品尽管崩解时限<3min，但15rain的溶出限度还不到50％。优选醒脑分散片辅料种类及配比，以溶散时间及累积溶出百分率为指标进行优选，对溶出曲线进行不同方程的拟合，结果得到最佳的处方工艺为预胶化淀粉：乳糖(1：2 )与主药比例为1：1，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(内加 2％，~,l-／Ju5％)，润滑剂为硬脂酸镁(0．5％)。