再谈替诺福韦！致敬见证行业变迁的医药从业者

随着成都倍特、广生堂、齐鲁制药替诺福韦的相继获批，备受关注的替诺福韦首仿之争终于告一段落。商场如战场，每个品种上市的背后都弥漫着看不见的硝烟，替诺福韦上市背后又有过哪些艰辛的博弈？小编今天在这里略作回顾，以向书写这段历史，见证行业变迁的医药从业者表示敬意。

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替诺福韦为什么火？

 

中国是公认的乙肝大国，有9300万乙肝携带者，2200万乙肝患者。按照患者每年治疗费用5000元，渗透率10%保守计算，乙肝患者的年治疗费用约为110亿。2016年正大天晴润众（恩替卡韦分散片）单一品种销售额为35亿港币，由此可见中国乙肝市场潜力非同一般。

慢性乙肝目前无彻底治愈疗法，主要抗病毒药物有注射用的干扰素α、聚乙二醇干扰素α，以及口服核苷类药物拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯。

在这些药物中：干扰素类药物给药不便，不良反应明显，市场提升空间有限；拉米夫定耐药问题日益凸显；阿德福韦酯耐药率较低，但抗病毒作用弱，常用于拉米夫定耐药患者；替比夫定在耐药和抗病毒作用方面均无明显优势，一直不温不火。口服抗病毒药物恩替卡韦、替诺福韦酯凭借给药方便、强效、低耐药的优势而被全球各大指南推荐作为乙肝治疗的一线长期治疗药物。

与恩替卡韦相比，替诺福韦耐药性更低，且与拉米夫定、替比夫定等无交叉耐药位点、并可用于妊娠患者，成为国内乙肝市场的兵家必争之地。

不过替诺福韦有一定的肾毒性，吉利德在2016年又上市了TAF， TAF具有较高的血液稳定性，在剂量低于替诺福韦十分之一（25mg/300mg）的情况下就能发挥与后者相似的疗效，提高了安全性（见：喜讯！史上最好的乙肝新药Vemlidy（TAF）获批上市）。

目前TAF还没有在国内上市，正大天晴已申报了TAF的改良型产品（见：从首个2.1类新药「艾酚福韦」看正大天晴的改良创新之路），TAF或将成为乙肝市场的下一个热点。

 

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替诺福韦申报注册背后的玄机

 

医药魔方曾多次介绍过，替诺福韦2008年以艾滋病身份进入中国， 2013年8月1日获批乙肝适应症，正大天晴、成都倍特、广生堂、齐鲁制药等企业的TDF最早申报时间在2008-2014年之间，于是就是出现了注册分类不同的情况。

 

各省药监局对于这种情况下的药品申报的处理方式也不尽相同，在某些省，只有申报了6类（艾滋病）才能申报3.4类乙肝适应症，有的省局1个受理号可以同时搭载艾滋病和乙肝两个适应症（成都倍特就属于这种情况）。有的省局则允许3.4类的单独申报。广生堂因为改了剂型则按照原注册分类3.1类申报了乙肝适应症、按照原注册分类5类申报了艾滋病适应症。

从某种程度上而言，注册分类在一定程度上左右了不同厂家替诺福韦上市时间的先后。

替诺福韦的主要申报厂家

上图回顾了国产替诺福韦上市争霸赛中的主要玩家及其申报历程。

事后来看，表现最不尽人意的要数肝病龙头正大天晴。正大天晴不管是6类还是3.4类申报均算得上是最早，但最终3.4类和6类申报均撤回，目前只有一个4类申请正在审评中。

 

上市最顺利的要数成都倍特，虽然注册分类显示是3.4，但最终只凭借BE就完成了注册，而且是先借助艾滋病优先审评政策率先上市艾滋病适应症，再通过补充申请增加乙肝适应症，可谓顺风顺水（见：替诺福韦首仿的上市疑云）。

上市最艰辛的要数广生堂，作为3.1类新药，完成了320例患者的随机、双盲、大型临床试验，临床研究历时5年，投入超过5000万元，当然还包括打赢与原研厂家Gilead的专利官司，为所有国产替诺福韦上市铺平道路……（见：替诺福韦乙肝首仿上市！造福中国患者），广生堂的替诺福韦最终赢得乙肝首仿身份实属不易。

 

最幸运的要数齐鲁，虽然申报时间上相比正大天晴、安徽贝克要稍晚了些，但随着这两家公司的先后失利，齐鲁的6类仿制药成功上位。有意思的是，其实齐鲁的6类仿制上市申请（2013/9/30）要早于成都倍特3.4类（2014/8/5）和广生堂3.1类(2014/7/23)的上市申请。

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谁是乙肝首仿？

2016年11月，成都倍特替诺福韦二吡呋酯片获批上市，成为国内TDF的首个上市厂家，不过这个首仿仅批准了HIV感染（艾滋病），并不包括乙肝适应症。谁将成为替诺福韦乙肝适应症的首仿厂家成为大家关注的焦点。

 

5月23日，朋友圈几乎同时出现了广生堂替诺福韦上市、成都倍特乙肝适应症补充申请获批的生产批件，而此时也传出了齐鲁替诺福韦获批上市的消息，那么究竟谁才是乙肝适应症的首仿呢？

 

从CFDA查询结果可以看出，广生堂3.1类申报受理号制证完毕的时间为5月23日 14:06:35，成都倍特补充申请制证完毕的时间为5月23日 14:07:34，齐鲁6类申报制证完毕的时间为5月23日13:46:37。

尽管齐鲁制证完毕的时间相对最早，但据了解齐鲁此次获批的适应并非乙肝，也就是说广生堂以一分钟的优势险胜成都倍特，成为替诺福韦乙肝适应症的首仿厂家。

 

现在看来，谁是乙肝首仿已不重要，后续企业如正大天晴、安徽贝克的产品距离上市也已不远，替诺福韦的市场划分更多还是依靠公司的整体实力。再次厘清首仿问题，主要也是为了向大家说明药品注册背后的复杂性。

  

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广生堂的替诺福韦是3.1类还是5类？

吉利德广生堂替诺福韦原研为片剂，广生堂替诺福韦胶囊在改剂型后分别按照3.1（乙肝适应症）和5（艾滋病适应症）进行了申报，其中5类的生产申请受理号CXHS1300370在2015年12月15日撤回。

 

根据广生堂5月24日发布的获批公告，其富马酸替诺福韦二吡呋酯获批的受理号是CXHS1400157，注册分类显示为原化学药品第5类。

广生堂公告中的批准情况

 

而根据CDE公示信息，CXHS1400157的注册分类却是3.1类，而且广生堂也是按照3.1类申报的要求做了大临床。广生堂的公告和CDE中，同一受理号却有不同的注册分类，原因尚不明了。

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国产替诺福韦上市，造福中国患者

在以广生堂为代表的企业打赢与Gilead的专利官司后，国产替诺福韦上市已无障碍，GSK在与国家进行价格谈判时不得不大幅降价，替诺福韦原研药韦瑞德的月均药品费用从1500元降至490元，降幅67%，成为普通中国乙肝患者能够消费得起的平民药。

不过原研产品留给国产替诺福韦的价格空间并不大，根据重庆市最新中标价格显示，成都倍特替诺福韦中标价为456元/盒（0.3g*30）。相比原研也只便宜了7%。其他厂家替诺福韦仿制药如何定价，我们拭目以待。

尽管替诺福韦复杂的药品注册形势背后是不同厂家在遵守药品注册法规的前提下围绕自己的利益诉求而进行的一场“智斗”，但我们还是应该看到国内企业在打破原研垄断方面付出的努力，看到国家药品监管机构勇于变革不断完善监管政策的魄力，最终受益最大的还是患者。