研发新药的决心因朋友患肝癌离世而愈加坚定
诺华一个旨在阻断肝癌细胞生长的在研新药正在开展临床试验。
就在诺华科学家Diana Graus Porta研究开发治疗肝细胞癌（HCC）的新药期间，她的一位非常亲近的朋友因罹患该病不幸去世。肝细胞癌肝癌中最常见的类型，这位朋友当时刚过70岁，但依然活力充沛并且对生活充满着热爱。“然而疾病改变了一切”来自诺华生物医学研究中心（NIBR）位于瑞士巴塞尔研发基地的转化医学研究员 Graus Porta说。
那时候，唯一能够控制他的疾病进展的药物有严重的不良反应，导致他身体虚弱最终不得不中断治疗，仅在确诊后大约一年后就离开了人世。“当时他没有其他的治疗方法可用” Graus Porta说。
然而现在，Graus Porta和她的同事正在患者身上测试他们最新研发的治疗药物FGF401，该药物于2014年12月开始在美国、欧洲和亚洲开展临床研究。FGF401是首个专门针对癌细胞生长机理设计的肝癌治疗靶向药物，今年4月，Graus Porta和她的同事在美国癌症研究协会的年会上分享了他们的早期研究结果。
靶向药物已经在例如乳腺癌、肺癌等其他类型的癌症治疗中发挥了重要作用，这类药物主要通过阻断与促进癌细胞生长相关的生物信号通路来控制癌症，但对于肝细胞癌治疗而言，目前还没有已经获批的专门针对肝癌细胞生长的单一靶点或机制的药物可用。
“大多数患者还只能接受一些通用的治疗方法”加州大学洛杉矶分校肝脏肿瘤学家Richard Finn博士说。
根据疾病控制与预防中心收集的数据，肝癌是全球第五大癌症，也是致死率第三高的癌症，如果该疾病能在早期发现，患者可以选择手术治疗，但通常并没有那么幸运，一般晚期患者确诊后的生存期不超过一年。
由其他疾病引起的肝脏受损会增加患肝癌的风险，这类疾病包括肝炎病毒感染或者代谢性疾病如肥胖症和糖尿病等。Finn博士说，根据2011年新英格兰杂志的报道，在亚洲地区，由于较多乙肝患者并未接受治疗有效控制乙肝并且把病毒传染给家庭其他成员，因此亚洲地区的肝癌发病率比美国高30%。但在美国，由于肝脏代谢紊乱性疾病的增加，导致肝癌的发病率也在上升。
“当时他没有其他的治疗方法可用” 来自诺华生物医学研究中心（NIBR）位于瑞士巴塞尔研发基地的转化医学研究员 Graus Porta说。
为了满足肝癌患者对新的治疗方法的急迫需求，Graus Porta和她的同事多年以来一直努力寻找肝癌治疗的新靶点。在早期研究阶段，诺华和哈佛大学以及麻省理工学院组成的Broad研究所合作，揭示了一系列不同类型癌细胞存在的弱点。这个研究于2012年完成，发现了肝细胞癌的生存有时需要依赖一个被称为成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的受体家族。这些受体就像是存在于癌细胞表面的天线，专门接收生长信号，因此如果破坏这个信号通路就有可能阻止癌细胞的生长。
诺华进一步研究发现FGFR4可能是其中最重要的一个信号受体，通常情况下，胆汁酸的形成是通过一个被称为FGF19的蛋白质与FGFR4受体结合的方式控制，肝脏产生胆汁酸的主要目的是帮助消化以及促进肝脏细胞的再生，但在某些肝细胞癌的病例中，这个信号通路会被增强，从而促进了肿瘤细胞的生长。
基于这个发现，Graus Porta和她的同事开发出了专门阻断FGF19/FGFR4信号通路的化合物。早期实验表明，这个化合物能够减缓小鼠体内肝癌细胞的生长速度，“我们观察到了非常不错的效果”，她说：“我们的研究可能有助于我们发现新的疗法。”
科学家随后将患者的肿瘤碎片植入小鼠体内让其继续生长，并尝试使用新的化合物抑制其生长速度，实验的结果令人振奋。他们测试了40个不同肝细胞癌的样本，其中有一些样本对实验疗法产生了应答，而且这些样本正好具有FGF19/FGFR4信号通路增强的特点，恰好是化合物针对的靶点所在。
“该疾病机理以及信号传导通路在某些类型的肝癌中发挥了重要的作用” Andrea Myers说，她是诺华生物医学研究中心（NIBR）在上海的一位临床项目负责人，这个研究基地致力于为中国地区高发疾病如肝细胞癌等研发新的治疗方法。
根据这些实验的结果，研究团队于2014年开始了FGF401的临床研究，目前这个研究仍在进行，已经入组了65位来自美国、欧洲以及亚洲的平均年龄在61岁左右的患者参与研究。
当然，还有很多的肝细胞癌的生长并不依赖于这个通路，所以团队成员仍在探索究竟哪些患者最可能对FGF401的治疗产生应答。“我们不希望错过任何一位能从该化合物治疗中获益的患者，同时我们也不希望那些可能对别的疗法更为敏感的患者来做这个药物的治疗” Myers说。
“此外，团队成员还在对肝癌进行更全面的研究，尝试将FGF401与诺华的在研免疫靶向治疗药物PD-1联用看是否能起到更好的治疗效果”Myers说。PD-1是肿瘤细胞经常使用的伪装工具，以此躲避免疫系统的攻击，但根据最新科学研究的观点，应用PD-1抑制剂可以破坏肿瘤的这层防护衣，这样FGF401就能和免疫系统联手对付肿瘤细胞的生长。
对于Graus Porta来说，对新药的研发比以往任何时候都更加执着和投入，虽然她没能帮上自己的朋友，但她认为新的治疗方法未来有可能帮助更多其他的患者。
