微丸压片技术研究进展
本文转载自《中国医药工业杂志》
口服缓控释给药系统是药剂学研究的重点领域，主要可分为两大类：单单元制剂(single unit dosage form)，如片剂、胶囊等，和多单元制剂(multiple unit dosage form)，如微丸、微囊、颗粒或微粒。多单元制剂相较于单单元制剂有很多优势，而微丸则是多单元制剂中研究最多和应用最广泛的剂型。从药效学上看，微丸具有很多优点，如在胃肠道内分布均匀，可提高药物的生物利用度、减少用药剂量和减轻不良反应；个别微丸制备上的缺陷不影响总体治疗效果，而且受胃排空影响小，降低了食物引起的个体差异等。此外，微丸还具有流动性好、大小均匀、易于处理(如包衣、分剂量等)的优点。
目前基于微丸的制剂产品以胶囊剂居多，如伪麻黄碱/氯苯那敏胶囊(康泰克)、布洛芬胶囊(芬必得)等。微丸压制片剂因工艺难度较大，产品较少(部分上市产品见表1)。微丸压片主要存在以下3个方面的挑战：①压片过程易破坏微丸衣膜，造成压片前后释药曲线不一致；②压片过程中易发生分层，片重和药物含量均匀性不好；③微丸压片中相互碰撞融合，服用后无法在胃肠道快速崩解为单个微丸。虽然有较大挑战，但微丸压片也具有自己独特的优势，如微丸压片后体积较小，相较于胶囊剂方便患者吞服；压片后可以被刻痕、分剂量使用，具有更高的剂量灵活性，特别是对治疗指数较小、剂量需随时调整的药物具有重要意义，如琥珀酸美托洛尔、卡马西平、托吡酯等；一些高端制剂，如微丸压制的口腔崩解片(orally disintegrating tablets，ODT)在保证原有释药特性的同时还具有口腔内崩解迅速等特点，方便吞咽困难的患者服用。本文主要讨论微丸压片技术的关键影响因素，包括微丸丸芯、包衣膜和压片辅料的选择以及压片中的常见问题等，旨在为微丸压片技术的发展提供一些参考。
1 微丸丸芯
微丸丸芯是制备理想微丸的关键性因素。丸芯应该满足以下质量要求：①粒度分布均匀；②表面圆整光滑；③低脆碎度和高硬度；④堆密度大；⑤具有一定的水溶性和润湿性，适于后续的上药或包衣操作。用于压片的微丸丸芯不仅需要具备普通微丸的一些基本要求，还应满足微丸压片的特殊需要，保证包衣膜受压前后的完整性。
1.1 含药丸芯的制备方法
含药丸芯的制备方法主要有2种，一是将药物和辅料通过某种方法混合制备成含药微丸；二是对空白丸芯上药。当药物剂量较大时可选择前者，剂量较小时可选择后者。空白丸芯可通过挤出滚圆等方法自制，也可选择市场上的成熟产品，如蔗糖丸芯苏丽芯(卡乐康公司)、微晶纤维素空白丸芯(旭化成公司)等具有理想的物理性能，适于上药、包衣和压片等单元操作。自制空白丸芯或含药丸芯需要选择适当的制备方法，目前应用较多的有离心造粒法、流化床制丸法和挤出滚圆法等。
1.2 丸芯的粒径
选择空白微丸上药时，粒径的大小与载药量有关，粒径越小，空白丸芯的表面积越大，载药量越高，还能保持片重适中。对丁缓释包衣微丸，粒径越小，压片时微丸越不容易接触发生融合，更有利于压片。但粒径太小也易产生黏连，一般所选微丸粒径小于1 00 um时会给微丸的挤出、上药和包衣等工艺造成困难。相同包衣增重的情况下，粒径小的微丸由于比表面积大，包衣膜会较薄，压片时易破裂，导致溶出变快。而粒径较大的丸芯，包衣膜则较厚，可保持压片前后溶出曲线的一致性，所以应综合考虑选择合适的丸芯粒径，一般用于压片的微丸丸芯粒径范围在100～500um居多。
1.3丸芯的材料和结构
丸芯的材料是影响微丸质量的关键因素，不同材料或工艺制备的微丸内部结构不同，尤其是孔隙率对微丸的压片和片剂释药特性有显著影响。微晶纤维素(MCC)具有适宜的流体学性质和良好的黏性，是工业上制各微丸丸芯最常用的辅料。只用MCC和药物挤出的微丸易碎，抗形变能力差，导致包衣微丸在压片过程中发生大量破损，因此通常将MCC和乳糖照一定比例混合，制备刚性和塑性适中的微丸，由磷酸氢二钙、MCC和乳糖构成的丸芯可压性更好。由于单用MCC无法制备载药量高的微丸，Podczeck等在干燥前的MCC湿材中混入适宜比例的羧甲纤维素钠，用水溶性低(布洛芬)、中(乳糖)、高(维生素C)的3种模型药物均可制备载药量高达80％的质量较好的微丸。对于难溶性药物和易吸附于MCC上的药物，以MCC为丸芯材料会对药物的释放产生一定的阻滞作用，研究表明，κ-角叉菜胶可显著减少含药微丸的崩解时间，使药物迅速释放。与MCC相比更适于作为难溶性药物的丸芯材料。
丸芯的内部结构主要指其孔隙率，Tunon等采用挤出．滚圆法制备了低(10.3％)、中(19.1％)、高(31.0％)3种孔隙率的微丸，分别对其压片后再将片剂重新分散，回收单个微丸。研究表明，低孔隙率的微丸形变程度小，但释药曲线变化大，压片后药物释放变快；高孔隙率的微丸形变大，但释药曲线的变化小，药物能够保持缓控释的效果。因此，选择孔隙率高的微丸更易得到保持原来释药特性的片剂。有研究表明，丸芯的干燥方法也会影响微丸孔隙率大小，从而间接影响微丸压片后的质量，如Perez等以MCC和羧甲纤维素钠混合物制备了胆茶碱微丸，考察了不同干燥方法和干燥温度对胆茶碱微丸的影响。结果表明，如微丸具有吸水性，那么在干燥的过程中微丸必然失水而使其粒径减小，这可能会引起微丸内部结构的改变，从而影响微丸的脆碎度和释药特性。
2 微丸包衣膜材
微丸的包衣效果直接决定最终微丸压片的质量，评价衣膜机械性能的主要指标包括抗张强度、杨氏模量、延展系数和冲击强度等，其中最为常用的参数为抗张强度和延展系数。当衣膜的延展系数超过75％时，一般能满足微丸压片的工艺要求，包衣材料主要有纤维素类和丙烯酸树脂两大类。
2.1 纤维素类
纤维素类包衣材料主要指乙基纤维素(ethylcellulose，EC)，其包衣方法为有机溶液和水分散体包衣2种。考虑到环保和安全因素，现多采用水分散体包衣，目前市场上主要有Aquacoat和Surelease(苏丽丝)2种产品。由于EC膜延展系数(<5％)和抗压能力低，衣膜受压易破裂而使微丸丧失缓控释性能。Sarisuta等对衣膜延展系数与增塑剂种类关系的考察结果显示，即使加入不同类型的增塑剂，EC膜的延展系数仅在0.93％～4.28％范围内变化，因此使用EC膜包衣微丸压片时衣膜易损坏，限制了其在微丸压片中的应用。
为了改善这一问题，有研究人员在EC薄膜外包以缓冲层或联用延展性好的包衣聚合物来改善EC膜的可压性。如Hosseini在EC包衣微丸外包一层羟丙甲纤维素(HPMC)衣膜作保护层，然后将乳糖、MCC等辅料通过离心包衣锅包覆于微丸外形成缓冲层，起到了良好的保护作用。李娟阁等将Surelease与一种干性丙烯酸类肠溶包衣材料(雅客宜)以5：5的比例混合后对阿司匹林微丸包衣，包衣液配制时无需加入增塑剂、抗黏剂或中和剂，结果显示加入雅客宜后EC衣膜延展性得到改善，同时包衣微丸的缓释功能未受到影响。
2.2 乙烯/丙烯酸树脂类
丙烯酸树脂类包衣材料Eudragit和Kollicoat固类聚合物是较理想的微丸压片包衣材料。Eudragit是赢创公司开发的产品，柔韧性明显优于EC类膜材，适合作为压片微丸的衣膜材料。EudragitNE30D是乙基丙烯酸树脂与甲基丙烯酸树脂共聚物的水分散体，柔韧性良好，包衣时无需加入增塑剂延展系数就可达到365％，可作为缓释微丸压片首选的包衣材料。Eudragit L30D一55是肠溶型包衣膜材，其分子结构中含有羧基，链间氢键结合力强，衣膜的刚性大，延展性差，不能直接用于微丸压片。但加入一定比例的Eudragit NE30D就可有效改善膜的延展性，制得的衣膜在保持肠溶特性的同时可满足膜控微丸压片的要求。除添加增塑剂外，还有研究者通过其他方法优化包衣膜的韧性，如ujivipat等将Eudragit L包衣微丸在湿度84％的条件下贮存6 h以上后再压片，结果表明高湿处理使Eudragit L膜的柔韧性发生显著改变，膜的伸长率从约3％增长至140％，压片后衣膜完整。
K01licoat类包衣材料是德国BASF公司开发的一种新型聚乙烯乙酸酯共聚物的胶态物质，具有优良的成膜性和柔韧性，包衣时无需加入增塑剂，是作为压片微丸衣膜的良好材料。李然然等以K01licoat SR30D为微丸衣膜材料制备盐酸青藤碱缓释包衣微丸，压制硬度分别为5、10和15kg的微丸型片剂，在5～15kg的硬度区间内，衣膜均无明显被破坏的现象，可见该衣膜的弹性范围较大，可压性良好。
阿斯利康公司的奥美拉唑镁(Losec MUPS)和埃索美拉唑镁(Nexium)肠溶微丸片采用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶包衣材料，其肠溶包衣膜的Vickers值(即包衣膜关于韧性和硬度的力学值)优选为小于8，所得膜的柔韧性好，具有良好的形变能力和保护微丸的作用。美国MiddleBrook公司2008年上市的阿莫西林脉冲片(商品名为Moxatag，规格775 mg)，其释放过程由1个速释和2个膜控型微丸控制的脉冲释放组成。第一个脉冲释放是速释颗粒的药物释放所致，第二个脉冲释放由以Eudragit L 30D-55为包衣液的微丸控制，在小肠(pH>5．5时)开始释药，第三个脉冲释放是以Eudragit S100为包衣膜的微丸，控制在pH>7的结肠开始释药。因为阿莫西林为时间依赖性抗菌药物，片剂在胃肠道不同阶段脉冲释药，尤其是在服药后6～8h内有3次脉冲释药，可使血药浓度维持在有效血药浓度之上，杀菌作用优于常规治疗方案。
3 压片过程
包衣微丸的压片过程需要添加相应的辅料，理想的辅料应可压性好，可通过塑性形变或脆性断裂等方式形成多种结合力。为获得符合要求的包衣微丸片剂，需要对辅料种类、填充剂比例、压片压力等进行优化或开发适宜的制备工艺。
3.1 压片辅料
与普通片剂相比，微丸型片剂处方中的填充辅料除了赋形和稀释作用外，还应使微丸相互分离，在压缩过程中吸收压力从而保护微丸表面衣膜不被破坏。MCC具有优良的弹性系数和抗张强度，是微丸压片中最常用的填充剂，上市产品中多数选择MCC作为压片填充剂。近年来，已有一些新型高成型性MCC被广泛应用于固体制剂。海藻酸盐具有良好的弹性形变能力，同样可作为受压易被破坏物质的压片填充剂，并且海藻酸盐的弹性复原率大于MCC，对微丸衣膜的保护作用更强。天然蜡质或微晶蜡材料也具有良好的受压形变能力，可有效吸收压片压力，制备的缓冲小丸作为填充剂对防止包衣微丸衣膜破裂有较好作用。
辅料的粒径等因素对微丸压片也有影响，Chin等研究了乳糖粒径对微丸包衣膜破损程度的影响。微丸包衣膜受损程度与乳糖粒径呈正相关，微粉化的乳糖颗粒较细，压力可以通过更多的接触面积消散，使传导到包衣膜的压力减小。但由于流动性和可压性差，大部分情况下微粉化乳糖不是理想的日常压片辅料。Lin等对乳糖进行微粉化处理以降低粒径，并与聚合物溶液共同喷雾干燥制粒，提高了乳糖的流动性和可压性。将膜控微丸与喷雾干燥得到的乳糖颗粒混合压片，测定微丸压片后的溶出曲线观察到，微粉化且喷雾制粒后乳糖对包衣微丸压片的保护作用提高显著。选择合适的填充剂后，其在处方中的比例也需要进行优化。李然然等考察了填充剂与微丸不同比例对微丸衣膜的保护作用，结果显示处方中微丸比例大于1/2时，压片时要得到相同硬度的片剂所需要的压力过大，片剂不易成型；适当增加填充剂比例后，仍有部分微丸衣膜融合导致药物释放不完全；当填充剂用量是微丸的3倍时，可较好地分隔微丸，避免衣膜受压融合现象发生。
3.2 压片中的分层问题
包衣微丸与常用辅料进行混合、压片的过程中，由于辅料与包衣微丸的密度、粒径大小等差异，很容易发生分层。压片过程出现分层会导致很多问题，如：①微丸相互接触，受压后包衣膜破损；②由于分层的程度不同、包衣微丸的破坏程度也不同，导致压片后重现性不好；③不能确保药物的含量均匀性等。
一般从以下几个方面考虑减少微丸压片过程中的分层现象。一是包衣微丸应粒度分布均匀；二是辅料经过制粒，使其与微丸粒径的差异减小；三是选用精密压片设备，包括改善进料系统减少振动来降低分层的风险，精确控制压片压力保护微丸。处方工艺因素改进主要通过前2个方面，如武田公司的兰索拉唑口崩片(Prevacid)采用空白丸芯上药后包隔离层衣，以Eudragn L30D-55和Eudragit FS30D水分散体分别作为肠溶包衣材料制备2种肠溶微丸。将用作填充剂的辅料甘露醇、MCC等通过流化床制粒。再将包衣肠溶微丸和经过制粒的辅料颗粒混合压片，制备的片剂经溶出度试验表明耐酸性良好，衣膜受压未破裂。还有研究者将微丸和辅料通过流化床共同制粒或通过离心造粒等方法，使辅料包覆在微丸外层(如图l所示)，这样既消除了分层现象，又对包衣微丸起到了保护作用。如Pan等制备了盐酸多西环素膜控微丸，将其与MCC混合，利用离心造粒法制备MCC包被的含药微丸颗粒，并以MCC为缓冲颗粒，将2种组分混合压片，压片前后溶出曲线一致。
安斯泰来公司生产的盐酸坦索罗辛缓释口崩片(Harnal D)则是将缓释包衣微丸、甘露醇和乳糖等填充剂在流化床内进行混合、制粒。未造粒的缓释包衣微丸含量应控制在物料总量的15％以下，保证大部分的微丸包含在各造粒物中，可有效抑制包衣微丸和辅料的分层。
3.3 微丸压片的工艺优化
微丸压片最大问题是受压后衣膜破裂，使包衣微丸失去原有的释药特性。除了需要选择合适的微丸丸芯和优质的包衣膜材等因素外，研究人员还开发了很多应用于微丸压片的工艺，起到了很好的保护包衣微丸的作用，在此作部分介绍。比较传统的方法有制备空白缓冲微丸与含药微丸共同压片，缓冲微丸一般较疏松易碎，可吸收压片压力而保护含药微丸。还有前文提到的在功能包衣层外再包保护衣膜或辅料层的工艺，来提高微丸的受压能力，如Hosseini等选择受压易破碎的EC作为微丸衣膜材料，最外层通过离心包衣锅层积上辅料缓冲层。研究人员观察到在EC层和缓冲层之间或在缓冲层内加入助滑剂(如硬脂酸镁)可显著减小压片对药物释放的影响。推测可能是助滑剂增强了缓冲层和聚合物包衣膜之间的隔离，能更有效抵消压片时的机械压力。Csoban等研究了热处理对微丸型片剂机械性能的影响。将Eudragit L30D-55包衣的肠溶微丸与喷雾干燥乳糖F10wlac 100混合压片，并比较片剂在100℃下热处理24h前后的性质，结果显示加热处理在不明显改变药物释放曲线的情况下，改善了微丸片剂的机械性质，提高了片剂硬度，降低了脆碎度。
由于口腔崩解片要求片剂在口腔内无水快速崩解，通常采用的添加崩解剂的方法会造成口腔内有砂砾感，不符合要求。日本安斯泰来公司上市的琥珀酸索利那新(Vesicare OD)和盐酸坦索罗辛(Harnal D)等口崩片，都采用了一种低压成型技术即Wowtab技术。此技术是选择成型性差的糖类(如甘露醇、葡萄糖、乳糖等)作为填充剂，选择成型性高的糖类(麦芽糖、赤藓糖等)作为黏合剂制粒，所得颗粒在低压下压制成多孔性片，此时片剂硬度较低，需将药片进行加湿处理。高湿环境使得高成型性糖玻璃化转变温度(glass transition temperature，Tg)降低，成型性高的非晶体糖缓慢结晶化，发生桥联，然后放入烘箱进行干燥除去水份，此时片剂在崩解时间无显著变化的情况下，硬度大大增加。此技术不含崩解剂，口腔内崩解没有砂砾感，糖醇类辅料本身口感也好，而且压片压力低，能有效保护包衣微丸。
4 展望
微丸型片剂在临床上有自己独特的优势，具有剂量可分割或咀嚼后仍保持其释药特性的特点，为临床用药提供了更加灵活的剂量方案，对一些治疗窗狭窄的药物有重要意义。但目前微丸压片技术在我国发展比较缓慢，主要原因在于微丸压片难度大，对材料设备和人才要求高。因此，需要投入更多的研发经费，开发新型的辅料、膜材或制剂工艺。与此同时，还要考虑综合成本，寻找更经济、更高效且保证微丸压片质量的处方和工艺路线。
参考文献：略
作者简介：
曹 超(1992—)，男，硕士研究生，专业方向：口服固体制剂的研究。
E-mail：caochao@sipi.com
通信联系人：陶 涛(1959—)，女，研究员，博士生导师，从事工业药剂学相关应用研究。
Tel：021-20572000×3024
E-mail：taot@nperc.com
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