庄辉：新版EASL指南慢性HBV感染自然史及其新命名

近期，欧洲肝脏病学会(EASL)发布了2017版《慢性乙肝病毒(HBV)感染管理临床实践指南》，该指南受到国内外肝病学界的广泛关注。为使国内肝病学临床医师更好地了解该指南，北京大学医学部庄辉院士协助我们邀请国内肝病学专家分专题对该指南进行解读。敬请关注。

慢性HBV感染自然史及其新命名

2017年版EASL慢性HBV感染管理临床实践指南解读(一)

北京大学医学部 庄辉

关于慢性HBV感染分期，既往包括2016年版美国肝病研究学会、2016年版亚太肝脏研究学会、2012年版EASL和2015年版中华医学会肝病学分会与感染病学分会的慢性乙肝(CHB)防治指南，均按慢性HBV感染者的免疫状况将其分为4期：⑴ 免疫耐受期;⑵ 免疫清除期或活动期;⑶ 非活动期或低复制期;⑷ 再活动期或HBV e抗原(HBeAg)阴性CHB期 (图1)。

图1 既往的慢性HBV感染自然史分期及命名

2017年版《EASL慢性HBV感染管理临床实践指南》(以下简称2017年版 EASL乙肝指南)根据慢性HBV感染者有无HBV标志物及肝病指标(图2)，将感染自然史分为5期：⑴ HBeAg阳性慢性HBV感染，仅有HBV标志物，无肝病指标;⑵ HBeAg阳性CHB，同时有HBV标志物和肝病指标;⑶ HBeAg阴性慢性HBV感染，仅有HBV标志物，无肝病指标;⑷ HBeAg阴性CHB，同时有HBV标志物和肝病指标;⑸ HBsAg阴性期 。

图2 慢性HBV感染自然史及患者评价

2017年版 EASL乙肝指南特别指出，不是所有HBV感染者均按上述自然史分期序贯发生，如在成年期感染HBV，可无HBeAg阳性慢性HBV感染期，多数可获得康复，仅约5%～10%发展成HBeAg阳性CHB期。

1期：HBeAg阳性慢性HBV感染

该期既往称免疫耐受期，其特点是：血清HBeAg阳性，HBV DNA水平很高，丙氨酸氨基转移酶(ALT)按照传统阈值(正常值上限约为40 IU/ml)持续正常，肝脏有轻微或无炎症坏死或肝纤维化，但有高水平HBV DNA整合和克隆肝细胞表达。提示可能在感染早期，就已开始肝细胞癌(HCC)发生的进程。该期在围生期感染者较常见，且持续时间较长，这与至少直至年轻成人期被保护的HBV特异性T细胞功能有关。此期的HBeAg自发消失率很低，这些患者因血清HBV DNA水平高，其传染性高(表)。

表 基于HBV标志物和肝病指标分期的慢性HBV感染患者自然史及其评价

2期：HBeAg阳性慢性乙肝

该期既往称为免疫清除期或活动期，其特点是：血清HBeAg阳性，高水平的HBV DNA，ALT升高，肝脏有中度或重度炎症坏死，并快速向肝纤维化进展。

此期可在1期后的若干年发生，但成年发生感染者常和(或)快速进入此期。此期患者预后各异，多数可达到HBeAg血清学转换和HBV DNA抑制，进入HBeAg阴性感染期。另外一些患者可能不能控制HBV复制而进展为HBeAg阴性CHB期，并长达多年。

3期：HBeAg阴性慢性HBV感染

该期既往称为非活动携带者期，其特点是：血清抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到或低水平(<2000 IU/ml)，ALT按照传统阈值(正常值上限约40 IU/ml)为正常。但此期一些患者HBV DNA水平可>2000 IU/ml(常<20000 IU/ml) ，并伴有ALT持续正常和仅有轻微的肝脏炎症坏死和轻度肝纤维化。

此期患者进展为肝硬化或HCC危险性低，但可进展为CHB(常为HBeAg阴性)。此期患者每年有1%～3%可出现HBsAg自发消失和(或)发生血清学转换。此类患者一般为血清HBsAg水平低(<1000 IU/ml)。

4期：HBeAg阴性慢性乙肝

该期既往称为再活动或HBeAg阴性CHB，其特点是：血清HBeAg阴性，常可检测到抗-HBe，血清HBV DNA持续或波动在中至高水平之间(常低于HBeAg阳性患者)，ALT波动或持续升高，肝组织学检查显示有炎症坏死和肝纤维化。多数患者含有前C区和核心启动子区HBV变异株，这些变异株可影响或终止HBeAg表达。此期与疾病自发减轻率低相关。

5期：HBsAg阴性期

该期特点是：血清HBsAg 阴性，抗-HBc阳性，有或无抗-HBs。此期也称为隐匿性HBV感染，少数病例HBsAg阴性可能与所用检测试剂灵敏度低有关。此期患者ALT正常，血清HBV DNA一般检测不到，但并非总检测不到，肝内常可检测到HBV DNA(cccDNA) 。

患者在发生肝硬化前获得HBsAg消失与发生肝硬化、失代偿和肝癌危险极低及生存率高有关。但如果在HBsAg消失前已发生肝硬化，则患者仍存在HCC危险，应继续进行HCC监测。免疫抑制可能导致这些患者HBV感染再活动。

该指南基于HBV标志物和肝病指标对慢性HBV感染的自然史分期及其新命名，与既往按照患者免疫状况分期和命名比较，有如下优势。

1.更加符合感染性疾病分期

许多感染性疾病可检出病原学指标，但无疾病指征，称隐性感染，这些患者只需要监测，而毋须治疗;另一些患者既有病原学指标，又有疾病指征，称为显性感染，则需要及时进行抗病原治疗。

2.更加全面、合理并符合临床实践

新命名更清晰地说明了患者的疾病状况，更符合临床诊断。

3.消除了与患者实际免疫状况不一致的矛盾

如一些免疫耐受期患者可检测到HBV特异性T细胞免疫;免疫耐受期患者对其他病原体仍然存在特异性免疫，并未出现免疫耐受情况;多数免疫清除期患者并不能完全清除HBV而获得康复;非复制期患者存在HBV复制;约10%～30%的HBeAg阴性CHB是由HBeAg阳性CHB直接发展而来，并非均由再活动所引起。

详见《中国医学论坛报》20107年5月25日D1、3版