热熔融挤出技术在制备口服固体分散体中的应用
本文转载自《中国医药工业杂志》
口服给药是临床上最常用的给药方式，具有给药方便、生产成本低、顺应性好等优点。然而新药研发中越来越多的难溶性药物的出现，严重降低了口服给药后药物在胃肠道的吸收并限制其临床应用。因此，关于如何提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，成为药剂学者工作研究的重点。Sekiguch于20世纪60年代首次提出固体分散体(solid dispersion，SD)的概念，即药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于某一种载体物质中所形成的分散体系。将难溶性药物制成SD可显著提高药物的溶出度和生物利用度，常见的制备SD的方法有：熔融法、溶剂法、溶剂．熔融法、喷雾干燥法、超临界流体法等，而热熔融挤出技术(hot-melt extrusion，HME)的出现更快地推动了SD的发展。HME在制备SD方面具有操作工艺简单、不使用有机溶剂、重现性好、可连续化生产等优点。本文从HME的原理、设备及用此技术上市的口服制剂进行综述，探讨用HME制备SD需关注的问题，旨在进一步推动其在我国创新药物制剂研发中的应用。
1 HME的原理和常用设备
1.1 原理
HME是在一个轴向空间内整合多种单元操作，包括熔化、混合、压缩以及剪切等，使得物料粒径不断减小，同时物料间进行空间位置的对称交换和渗透，达到分子水平的混合，使药物由入口处的多相状态变成出口处的单相状态。
热熔挤出机中，聚合物载体为固体溶剂，处理过程中的混合与搅拌使得药物混悬颗粒在熔融的聚合物中均匀分散，通过控制模口的形状可得到不同形状的挤出物，以此为中间体可进行粉碎、制粒等操作，再与填充剂和崩解剂等辅料混匀进行压片或灌装胶囊等，制备多种药物传递系统。将挤出成型设备和下游制剂工艺相结合，可实现生产工艺的自动化、连续化。挤出过程中，挤出物的状态是玻璃态固体溶液还是结晶性分散，主要取决于分子间相互作用力、挤出过程中的温度、载体种类以及药物的种类和用量。用HME制备的SD，药物高度分散在载体材料中，可极大地改善药物的溶出度和吸收特性，并提高其口服生物利用度。
1.2 常用设备
热熔挤出机由加料斗、筒、螺杆、螺杆驱动单元、加热设备和模具组成(图1)。在热熔挤出过程中，将载体和药物活性成分的混合物通过加料斗注入挤出机的圆筒，混合物通过旋转的螺杆运送到已加热的筒内，筒内的温度由电加热设备控制，热电偶用来监控温度。筒内混合物受热主要来自于圆筒传递的热量和螺杆旋转的剪切作用。物料在螺杆的推进下前移，在一定的区段熔融或软化，熔体在剪切元件、混合元件的作用下均匀混合，最后以一定的压力、速度和性状从机头模具挤出。
热熔融挤出机中，双螺杆式最为常用，其过程调节更加精细化、混合效果更好，能极大地提高产品质量和生产效率。双螺杆热熔融挤出机集各种单元操作于一体，更好地体现了HME的技术优势。
目前，市场上的热熔融挤出设备有以下特点：①与后续生产设备如制粒机、粉碎机和流化床干燥设备等相连，更大地提高了生产的连续性；②可监控加工过程，由在线分析技术对生产进行连续监控，方便快捷；③可规模放大，从实验室规模设备到大批量生产设备均可应用；④开放式料筒，方便拆卸与产品接触的零部件，确保彻底清洁等。市场上常用的药用热熔融挤出设备见表1。
2 HME常用辅料和已上市的口服SD
2.1 载体
HME选择的载体应具备以下性质：高度的热稳定性；较强的热塑性和适当的玻璃态转化温度(glass transition temperature，Tg)；适当的黏度系数；无毒性和刺激性，以便大量使用；与药物具有良好的相容性等。载体材料分为水溶性、难溶性和肠溶性载体材料3大类，相应地可制备成速释、缓释和肠溶型SD。载体材料也可联合应用，以便达到要求的速释和缓释效果。常用的水溶性载体包括羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、共聚维酮(PVP/VA)等。常用的难溶性载体包括乙基纤维素(EC)、聚乙烯(PE)、乙烯-乙酸乙烯共聚物(EVA)、聚乳酸(PLA)等。常用的肠溶性载体包括羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)等。
2.2 增塑剂
增塑剂的主要功能是降低载体和药物的Tg值和挤出过程中的操作温度，提高聚合物的可塑性，减少捏合所需的剪切力，提高可操作性和生产效率。常用的增塑剂有枸橼酸酯类、葵二酸酯类、邻苯二甲酸酯类、甘油醇类、甘油乙酸酯、矿物油和氢化植物油等。选择增塑剂时要考虑其耐用性和在制剂中存在的状态等，这取决于增塑剂的种类和贮存条件，会影响药物的释放过程。
2.3 其他辅料
此外，SD中也可能包含一些功能性辅料如润滑剂和抗氧剂。润滑剂可以改善药物和载体的成型性能、降低熔融物料的黏度、减少挤出过程中物料与挤出机之间的摩擦，常用的润滑剂有单硬脂酸甘油酯和蜡等。抗氧剂可以改善熔融过程中因加热引起的药物降解，常用的抗氧剂有维生素C和枸橼酸等。
2.4 已上市的口服SD
在用HME制备的制剂中，药物的性质对于选择处方和HME的工艺操作参数来说非常重要。一般用HME技术制备的药物都需要有一定的热稳定性，并且能与载体和其他辅料混合良好，具有一定的相容性。用HME制备的已上市的口服制剂见表2。
3 HME制备SD需特别关注的问题
3.1 药物和载体的相容性
药物和载体的相容性是考察制剂是否成功的一项基本指标。挤出物中药物的分散程度和溶出速率在很大程度上取决于药物和载体的相容性，相容性越好，制备过程越容易，药物的释放也就会更理想、贮存更稳定。可用Hansen溶解度参数(δ)估测药物和载体的相容性。δ值由化合物分子结构的色散力(δd)、极性力(δp)和氢键(δh)综合作用决定，可通过公式
计算得到。药物和载体的δ值越接近，熔融状态下混合的效果就越好。一般来说，载体和药物的δ差值|Δδ|小于7 MPa1/2时两者可混溶；大于10 MPa1/2时则不能混溶。还可通过其他方法初步探究药物和载体的相容性，如通过稳定性试验考察药物和载体混合物中的有关物质等。
泊沙康唑是二代三唑类抗真菌药，呈弱碱性，在pH 1介质中溶解度约790μg/ml，在pH>5的介质中溶解度小于1μg/ml，这种溶解特性阻碍了其肠内吸收。默沙东制药有限公司的泊沙康唑口服混悬液给药的同时需要摄入高脂膳食或营养剂才能提高生物利用度，而泊沙康唑缓释片(Noxafil)则无此必要。该缓释片是以pH依赖性聚合物HPMCAS为载体制备的SD，药物与载体比例为1：3，挤出温度120～135℃。HPMCAS为肠溶性聚合物，能阻止泊沙康唑在胃内的溶出，抑制重结晶，琥珀酰基能与泊沙康唑产生离子相互作用，促进其在肠道内的溶出和吸收。
根据乙酰基和琥珀酰基含量的不同，HPMCAS分为三种规格，即LF、MF和HF，其Tg值均约120。C，泊沙康唑缓释片中使用MF规格为载体。体外溶出研究表明，MF规格的HPMCAS能更好地抑制泊沙康唑重结晶，且可长时间维持其处于饱和状态。合适的药物和载体比例可以控制泊沙康唑的溶出，药物所占的比例过高会导致溶出过快，未达到吸收部位就溶出过多的药物，反之则会抑制泊沙康唑的溶出。此外，泊沙康唑还起到增塑剂的作用，可促进HPMCAS的熔融。体内研究表明，泊沙康唑SD与混悬液相比，生物利用度显著提高，并降低了食物对泊沙康唑血浆浓度的影响；泊沙康唑给药剂量为100 mg时，在禁食状态下，与口服混悬液相比，SD的血浆浓度提高约4倍；在禁食和进食两种状态下，SD的血浆浓度没有显著差异，而口服混悬液的血浆浓度在进食状态下比禁食状态提高约2倍。
3.2 SD的稳定性
SD属于高能不稳定态，高能分散的药物分子有可能自发聚集成晶核，微晶逐渐生长成为晶粒，亚稳态(无定形)可转化为稳定晶型，该过程称为老化。贮存的温度过高、湿度过大、存放时间太长，都可能使SD出现老化现象。SD的老化是影响其在临床上应用的主要原因。1996年批准上市的雅培制药公司研发的利托那韦胶囊是将辛酸/癸酸三甘油酯、聚氧乙烯醚蓖麻油、枸橼酸、乙醇、Tween-80和丙二醇加热熔融后，加入药物溶解，再加入聚乙二醇脂肪酸甘油酯，最后将溶液注入硬胶囊壳制成的半固体胶囊心。胶囊溶解时，这些基质对药物产生分散或乳化的作用，使药物快速溶解，从而提高药物溶出度和生物利用度。1988年该胶囊因析晶问题退市，原因可能是熔融时温度高、溶剂多、溶解度大，冷凝后出现了老化现象。2000年上市的利托那韦片(Norvir)则是用HME制备的SD，以PVP/VA为载体。PVP/VA的疏水性有利于与药物的相互作用，且其具有一定的黏度，可减慢分子运动，抑制药物晶核的形成，防止重结晶，维持药物的过饱和度，进而提高药物的稳定性、溶出度和生物利用度。
传统固体分散体的制备方法如熔融法、溶剂法、冷冻干燥法和共研磨法虽然能改变物理结构，使药物处于无定形、部分无定形或过饱和固态溶液的状态，但这些都是热力学不稳定状态，有转化为稳定的药物结晶的趋势。而HME过程可使药物在固体状态下，经充分混合、挤压和高剪切作用，直接由结晶型化合物转变为分子状态或无定形态，从而增加了制剂的稳定性，载体的稀释作用、增塑作用以及载体与药物分子之间的氢键或静电作用均能使药物趋于稳定。李林等采用HME法增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-环糊精吸湿性的研究结果显示，与其他方法制备的热处理物和共研磨物相比，热熔融挤出物的吸湿性最小，表明采用HME技术制得的制剂能改善其吸湿性，增加其稳定性。
4 结语
HME不适用于制备热敏感和剪切敏感的药物活性成分。用喷雾干燥法或溶剂法等制备的SD存在工业化生产困难、物理稳定性差等问题。而HME操作简便，一步成型挤出的中间体可进行后续加工；工艺重现性高，较易实现大规模生产；生产过程中无需有机溶剂，大大降低了后处理的难度，节约成本。HME的技术原理与其他很多制剂方法存在着相通性，又在食品、橡胶行业等应用了多年，有很多的经验可供参考，具有广阔的开发前景。
作者简介：杨晶晶(1992-)，女，硕士研究生，专业方向：难溶性药物口服固体分散体。
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通信联系人：陶涛(1959-)，女，研究员，博士生导师，从事工业药剂学相关应用研究。
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