【干货小知识】哪些缺陷将导致ANDA不被FDA批准？

2018年01月12日 16:04 医药注册研发资讯

FDA新药申请的主要类型包括：

Full NDA: 505(b)(1): “An application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness”. 即全新药申请，须提交完整安全性和有效性研究报告。
ANDA (An abbreviated NDA): 505(j):“An application for a proposed drug that is identical to a reference listed drug and must demonstrate its bioequivalence”.简略新药申请）：即仿制药申请，申请应包含证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等，ANDA可以用发表的文献作为药物安全性和有效性的证据，相关法规505(j) (see 21 CFR 314.101)
Hybrid of the full NDA and an ANDA: 505(b)(2): An application for a proposed drug with a limited change to a previously approved product” 。介于上述两者之间，申请应包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。

目前我国最多的是仿制药申请，“简略新药申请”：一般不需要提供临床前和临床数据（即免毒理和临床）来证明其安全性和有效性, 但必须有详细的溶出度或释放度比较以及BE研究。

在提交ANDA申报时，FDA会进行初步完整性检查，初步审查合格，FDA会向申报者发函（Acknowledgment Letter），通知正式受理日期，并给予ANDA申请编号（任何与FDA的交流均应引用该号）-如有一项或多项最基本资料遗漏，申报者会收到拒收通知，并注明如不补齐，ANDA将不被接受。

如果 FDA 认定一份 ANDA 申请包含十个或多于十个轻微缺陷，又或包含一个或多个重大缺陷， FDA 将认为，从表面上看，该 ANDA 不包含 FD&C 法案第 505(j)节及 21 CFR 314.94 中所要求的信息，因此是不完整的。在此情形下，FDA 将会致函拒收该 ANDA。申请人可决定提交补充材料纠正缺陷，但修订后的 ANDA将被视为一份在新日期收到的新的 ANDA 申请，并要求再次支付 GDUFA 付费。

以下是FDA 认为具有主要特点的缺陷：

1. GENERAL POLICY

FDA365h 表格，若该表格未被纳入，FDA将拒收该 ANDA。
组织/格式，ANDA 申请应遵照 eCTD 的格式。
未尽支付 GDUFA 费用义务。
外国申请人无指定的美国代理人。
未提供环境评价（EA）或无条件排除声明（Claim of Categorical Exclusion）
未确保申请标签说明与专利声明一致
引用了错误或无依据的申报基础

2. API审评

起始物料：如果 API 审评发现该 API 没有按ICHQ11的原则，指定的起始物料是不恰当的， FDA 都将拒收该 ANDA 申请。
无菌数据保证：如果 API 审评发现无菌 API 的无菌保证数据缺失，不管是在 ANDA 申请或引用的DMF 中， FDA 都将拒收该 ANDA 申请。

3. 化学、生产与控制（CMC）缺陷

3.1 非活性成份：

非活性物质超过了非活性物质数据库（IID， Inactive ingredients exceedingthe inactive ingredient database）范围
非肠道、眼药、耳药非例外辅料的变更
元素铁水平

根据 21 CFR 73.1200(c)，每日摄入的元素铁总量不得超过 5 mg。每日铁元素摄入量的计算结果应与其他辅料合理性数据/资料一起包括在模块 3.2.P.1 中。

3.2 稳定性不充分

批次数量及实验长度：要求 3 个中试规模批次或 2 个中试规模批次加 1 个小试规模批次，都要求提供覆盖不小于 6 个月时的加速和长期数据。
容器朝向：对于液体药品（如眼用、耳用及口服溶液）的稳定性研究应进行在垂直和水平（或倒置）方向摆放的实验，使容器/密封系统材料与容器中包含所有成分的药品最大程度地接触，因此模拟可能的存储情况。

3.3 包装数量考虑

3.4 批记录: 应提交用以支持 ANDA 申请的中试批次的商业（空白）和实施（中试）的批记录，同时提交一份accompanying reconciliation sheets.。

3.5 方法确认/验证报告：需分别在 ANDA 申报的 3.2.S.4.3 和 3.2.P.5.3 部分提供原料药（API）和制剂的所有的工艺验证/核实的分析方法。

3.6 对透皮贴剂的特殊考虑：透皮贴剂的 ANDA 申报应有 3 个单独的层片中生产的 3 批次药品的支持，这 3 个层片使用 API/粘合剂/背衬和/或贴剂基质中其他至关重要组分的不同组合。

3.7 刻痕与使用条件

片剂刻痕与 RLD 不一致
非肠道用药的装量与橙皮书收录参照药品（RLD）不同
可能与药品使用安全/有效使用有关的包装上的差异
其他不一致

3.8 微生物学考虑：通常，如果申报中缺少任何无菌保证的验证研究，FDA 将会拒收该 ANDA 申请。

4. 生物等效性和临床缺陷

体内 BE 研究失败
替代 BE 研究: 提交一个没有充分依据的未推荐的体内实验将导致 FDA 拒收 ANDA 申请。
体内 BE 研究的豁免要求提供 Q1/Q2 同一性。
溶出不充分（体外研究）。

5. 杂项

BE 表格中的研究信息：BE 研究信息表格汇集了有关实验类型和场地地点的重要信息，应（与其他 BE 简述表格一起）纳入 ANDA 申报中的模块 2.7 中。特别重要的是有关样品存储和长期保存的信息行。
BCS（生药学分类系统） I 类药品的体内生物利用度（BA）或生物等效性（BE）豁免: 若 ANDA 申报中缺失了任何需要用来支持豁免申请的数据，FDA 将以 BCS I 类原料药 BA/BE 豁免请求证据不充分为由，拒收该 ANDA 申报。但是，如果数据中有其他证据显示数据将对豁免申请不利，即便纳入这些数据，FDA 也可拒绝一个BCS I 类原料药的 BA/BE 豁免请求。
生物等效性部门（DBE）和临床审评部门（DCR）的接收审评：器械标准同一性: 任何用于药品传递的器械应与 RLD 使用/用于 RLD 药品的器械一致，以确保，最小程度的安全和正确剂量的用药。
病例报告表缺失

以上是FDA拒收的标准，对于拒收决定的争议，若申请人不同意或希望讨论拒收决定，申请人可向拒收函中指明的联系人陈述观点。如果未能解决问题，可在申请人、联系人、和注册支持部门负责人（Regulatory Support Branch Chief），以及如有必要在一名合适的部门主管之间安排一个电话会议。若仍未能解决，申请人可采用争端解决流程。

附：ANDA申报相关的法规指南

ANDA Filing Checklist
Guidance for Industry:
ANDA Submissions - Content and Format of Abbreviated New Drug Applications
ANDA Submissions –Refuse-to-Receive Standards
ANDA Submissions –Refuse-to-Receive for Lack of Proper Justification of Impurity Limits
ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and ProductsQ&A