抗焦虑药也能用于戒酒？

2018年03月07日 14:01 科瑞德制药

前言

酗酒和酒精成瘾已经成为社会稳定和身体健康的重要影响因素之一，长期酗酒会导致神经异常和其他器官的功能改变，甚至危及生命。大量酗酒者出现局部脑损伤和认知功能障碍的迹象，造成严重的社会和经济问题。酗酒对中枢神经系统和部分脏器都有不利的影响，包括中毒、成瘾与戒断、脑外伤、中枢神经系统感染、低血糖、肝衰竭和胼胝体变性等；此外，酗酒者常常伴有情绪障碍，包括焦虑和抑郁，过量摄入乙醇甚至可能直接导致持久性痴呆。

日前，来自昆士兰科技大学的研究人员使用DID（Drinking-In-the-Dark）模型在小鼠中模拟了慢性长期（12周）大量饮酒的影响。研究人员发现，坦度螺酮（3mg / kg）可以防止酒精戒断诱发的一系列行为测试（大理石埋藏，高架十字迷宫）中的焦虑，其治疗还能够减少乙醇的摄入量。

实验结果

（一）坦度螺酮对5-HT 1A受体的部分激活可逆转DID中12周大量饮酒导致的焦虑样行为

坦度螺酮可防止长期长期暴食样酒精摄入后戒断引起的焦虑。大理石埋藏（B - C），高架十字迷宫（D - H）和开放领域（I - J）焦虑样行为测试的实验。

结果表明，在DID中暴食样消耗12周后，5-HT 1A受体部分激动剂坦度螺酮可完全逆转酒精戒断致焦虑效应。

（二）坦度螺酮对5-HT 1A受体的部分激活减少了DID中长期饮酒小鼠的暴食样酒精消耗

（A）在DID中酒精暴食样消耗12周后测试坦度螺酮对酒精摄入量的实验设计。（B，C）坦度螺酮预处理（Veh，0.3,1和3mg/ kg）30分钟（B）和2小时（C）乙醇摄入量（n = 11只小鼠）。（D）坦度螺酮预处理（Veh，0.3,1和3mg/ kg）对30分钟蔗糖摄入没有影响（n = 10只小鼠）（E）坦度螺酮在注射后立即降低运动活性，但在行为或摄入测试期间对运动无影响。（F-G）坦度螺酮对（F）的潜伏期或（G）由镇静剂量的乙醇诱导的纠正反射（LORR）持续时间没有影响。

这些结果表明坦度螺酮特异地减少了在DID中长期暴露之后维持暴食样酒精饮酒行为。

（三）5-HT1A受体的长期活化可以逆转DID中长期暴食样酒精消耗引起的神经源缺陷

（A）慢性坦度螺酮和BrdU注射剂的实验设计。（B）DID中的长期慢性酒精暴饮样饮食降低了背侧海马齿状回中BrdU免疫反应性（BrdU +）细胞的密度，并且这种效果完全通过用坦度螺酮进行为期两周的慢性治疗来预防转化为用载体处理的乙醇未处理的小鼠。（C）Ki67免疫反应细胞（Ki67 +）的密度不受酒精消耗或坦度螺酮处理的影响。（D）长期慢性酒精暴饮样饮酒降低了齿状回中DCX免疫反应性（DCX +）未成熟神经元的密度。（E，F）左，中和右垂直面板分别对应于Naive + Veh，EtOH+ Veh和EtOH + Tando。

结果表明，通过2周坦度螺酮治疗，部分激活5-HT 1A受体足以完全逆转在DID中由15周酒精暴食样消耗引起的神经原性和神经元分化障碍。

讨论

目前的研究结果确定了5-HT1A受体在由酒精戒断诱发焦虑的过程中有重要影响，之前也有类似的研究讨论5HT1A受体在酒精戒断期间的影响。但是，这些研究在讨论5-HT 1A受体的贡献时使用的是部分激动剂丁螺环酮——一种后来显示对多巴胺D2受体具有拮抗活性的非选择性药物，这可以解释为什么那些实验会得出有争议的结果，

抗焦虑药物坦度螺酮是5-HT1A受体部分激动剂，其对5-HT1A的效应要比肾上腺素能，毒蕈碱，多巴胺或任何其他5-HT受体高出2至3个数量级。

过去几十年来，大量的临床前和临床证据已将5-HT体内平衡缺陷与海马神经发生损伤和抑郁相关疾病联系起来。最近，也有海马神经调节啮齿动物焦虑样的行为的相关报道：使用强迫食用（胃内灌胃或乙醇蒸汽）含酒精饮食，在相对较短的时间段（4天至7周）内反复暴露于酒精会产生焦虑，并伴随齿状回中神经元分化（DCX标记）受损。坦度螺酮可能作为5-HT1A异受体的部分激动剂和5-HT1A自受体的完全激动剂，以补偿背中缝和海马体中5-HT 1A受体的信号传导，减少焦虑样行为并纠正神经源性缺陷。

参考文献：5-HT1A receptor-dependent modulation of emotional and neurogenic deficits elicited by prolonged consumption of alcohol.

原文网页：https://www.nature.com/articles/s41598-018-20504-z#Sec6

焦虑解码编译