在本文中，我们将接续上文《如何进行糖尿病药物的临床开发》，向读者继续介绍EMA 2018年最新的《Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus》指南草案中的《1型和2型糖尿病胰岛素类治疗药物的临床开发和许可要求》内容。
上文介绍的主要是非胰岛素类糖尿病药物的临床开发思路和考虑细节，而本文将重点介绍针对1型和2型糖尿病患者的胰岛素类糖尿病药物的临床开发指南，为新胰岛素制剂的开发提供指导。
值得注意的是，本指南不包括对于新型给药途径胰岛素的开发指导，在这种情况下，建议使用EMA的科学建议。另外，对于胰岛素生物类似物读者可参考生物类似物医药产品的一般指南和《Guidelineon non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues (CHMP/32775/2005 Rev.1)》。
1 具体考虑
● 胰岛素制剂之间主要是其动力学/药效学特征不同。它们通常分为快速，短期，中等和长效制剂。可单独使用、将不同比例的快速/短效胰岛素和中/长效胰岛素的自由组合或制成预混合制剂使用。
● 胰岛素类似物使用相同的分类，与人胰岛素制剂的不同之处在于氨基酸的取代或其它的化学变化，例如在胰岛素分子内添加脂肪酸链。
● 对于新型胰岛素（例如胰岛素类似物），至少需要长期（至少12个月）有效性和安全性数据。
● 对于单独组分已获上市许可的预混合胰岛素，应比较预混合胰岛素与其单独组分的药代动力学/药效学数据。
● 如果自由组合的安全性数据不可用或不足，则需要使用固定组合的临床数据进行安全性评估（例如3个月的数据）。
2 受试者的选择
● 有关前文非胰岛素类降糖药物的一般考虑也适用于胰岛素制剂。
● 1型和2型糖尿病患者都应进行研究。
● 随机分配可以使研究组中的大部分因素之间取得平衡，但分层分配也是有用的，例如，关于之前使用胰岛素方案的类型。
● 应该考虑特定人群。
3 有效性评估
前文中非胰岛素类降糖药物中描述的血糖控制措施也适用于胰岛素制剂。然而对于1型糖尿病中发生的血糖水平快速变化需要作一些具体的考虑：
● 空腹和餐后血糖水平应作为次要终点。
● 除了通过HbA1c评估总体血糖控制外，还需要定期至少7点毛细血管血糖谱（三餐前后，睡前和夜间），尤其对于1型糖尿病患者。
● 可以考虑持续血糖监测，特别对于儿科患者。
● 尽管餐后血糖峰值和空腹血糖值之间的降低幅度是令人满意的，但不会被认为是新胰岛素优于已有胰岛素的满足条件，除非伴随有相关血糖控制（通过HbA1c测定）、低血糖或其他有临床意义的改善结果。
● 实施强化血糖控制的糖尿病患者的体重会频繁增加。在全面评估有效性和安全性的同时，体重的进展也将被考虑在内，尤其对于2型糖尿病患者。
4 研究设计
研究设计 |
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药代
动力学
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虽然最初的PK研究可以在健康志愿者中进行，但是还需要在所有类型的目标患者中进行PK研究。 群体PK方法和PK/PD模型可能是实现这一目标的额外工具。 为了评估新型胰岛素，对照药物应该是一种与开发产品药理学特征相似的胰岛素。 应提供包括胰岛素峰值浓度、峰值浓度达到时间、胰岛素时间曲线下面积和半衰期的全面的药代动力学数据。 除了健康志愿者的动力学研究之外，还应对1型糖尿病患者、2型糖尿病患者、成人和儿童（按年龄分层）以及与PK变异性相关的各种情况进行研究。 胰岛素剂量、注射部位和厚度脂肪层会对胰岛素PK参数产生影响。 年龄和条件，例如肾功能或肝功能受损，也可能导致PK变异性，特别是长效胰岛素制剂。 建议开展稳态PK研究（多剂量浓度-时间曲线），特别是长效胰岛素制剂。 如果胰岛素用于混合物中，则有必要证明其药代动力学特征保持不变。 在研究混合物时，应对新配制混合物进行试验，以模拟在给药前数小时制备混合物的实际使用情况。 通常开发胰岛素类似物是为了获得新的药代动力学性质。然而，仅仅只有PK/PD活性参数的差异不能被用来证明优于对照药物，除非具有更好的HbA1c或其他有统计学意义的临床相关获益，例如体重或低血糖。 |
药效学 |
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治疗探索性研究 |
为了减少变异性，交叉设计可以优选比较不同胰岛素制剂的葡萄糖偏移、胰岛素谱以及低血糖的发生率和速率。 对于交叉设计，每种胰岛素制剂的研究持续时间至少应为4周。 对于平行组设计，通常需要3个月。 由于代谢控制改善会带来预期残余效应，因此不推荐将交叉设计用于长期试验。 在短期研究中，首选的主要终点是24小时血糖曲线（AUC、Cmax、Cmin）。 |
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治疗
确认研究
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在关于前文非胰岛素类降糖药物的验证性研究设计的一般考虑也适用于此。 在胰岛素依赖性的糖尿病患者中使用安慰剂通常是不道德的。因此，一般将选用与受试药物药理学特征相似的胰岛素制剂作为对照药物进行阳性对照研究。 在1型糖尿病患者中，应该使用导入期来评估血糖曲线的变异性和基线时低血糖的发作次数。应该有足够的持续时间来稳定血糖控制。 治疗性确诊研究应评估胰岛素制剂在1型和2型糖尿病中的安全性和有效性。应该对患者进行治疗以达到血糖目标，并考虑到限制不良反应，特别是低血糖。 比较阶段通常应持续6个月。对于新型胰岛素类似物，还应提供至少12个月的后续数据。 对于单独组分已获得上市许可的预混合胰岛素制剂，当自由组合的安全性数据不可用或不足时，进行短期对照试验（即至少3个月）是合适的，也是必要的。 患者从一种胰岛素制剂转移使用另一种胰岛素制剂时的有效性和安全性也应该得到确定，例如通过基于研究前治疗的亚组分析. |
5 特殊人群研究
特殊人群研究 |
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由于1型糖尿病主要发生在儿童和青少年中，除非有其他理由，否则通常需要在儿科人群中进行胰岛素制剂的临床研究。与老年患者一样，应特别注意这些患者发生低血糖和最佳滴定剂量问题。 正如在前文非胰岛素类降糖药物中所述，使用新型胰岛素的儿科研究最好是在成年人获得足够的安全性数据后进行。 如果在2型糖尿病成人和1型糖尿病儿童中证实新型胰岛素的有效性和安全性，可能不需要2型糖尿病儿科患者的其他数据（即可能推断）。 儿科患者应按年龄组分层：<1岁，1-6岁，6-12岁，12-18岁。 HbA1c是推荐的主要有效性终点。血糖变异性和低血糖发作是重要的次要终点。两者都应该被记录下来，最好是通过连续葡萄糖测定。 |
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6 安全性方面
安全性方面 |
低血糖 |
低血糖是严格控制血糖时的最大障碍，在1型糖尿病患者中会比在2型糖尿病患者中更频繁地被观察到。全部和严重低血糖的发生率和发生率应在所有临床试验中确定。 在不同的具有相同HbA1c水平和低血糖经验的糖尿病患者中，低血糖反应的血糖阈值是变化的。 在药物开发的背景下，确认和记录会对个体产生直接和长期危险而需要避免的低血糖水平是重要的。 为了评估葡萄糖变异性和夜间低血糖，应考虑使用连续葡萄糖监测装置。 如果在合适的对照试验研究中，记录的相关低血糖事件，特别是严重事件是减少的，只要HbA1c不是简单地升高，即可支持优于对照胰岛素的说法。 |
局部反应/毒性 |
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产品免疫原性/亲和力 |
新胰岛素制剂的免疫原性应通过确定抗体随时间的发生率和滴度进行评估，并应与已确定的胰岛素产品进行比较。 对于新型胰岛素，通常需要一年的免疫原性数据。关于免疫原性评估的一般方面，请参考《Guideline on immunogenicity assessment of therapeutic proteins》（EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006/ Rev.1）。虽然指南上给出的仍是2006版指南，但在2017版相同名称的治疗性蛋白的免疫原性指南已于2017年12月1日生效，并取代了2006指南，这一点还请读者注意。 对于胰岛素类似物，应与人胰岛素比较胰岛素受体和IGF1受体结合（亲和力和解离速率），受体自磷酸化，信号元件的磷酸化和促进有丝分裂的数据（参见《Points to Consider Document on the Non-Clinical Assessment of the Carcinogenic Potential of Human Insulin Analogues》[CPMP/SWP/372/01]）。 与人胰岛素相比，在胰岛素类似物的IGF-1受体具有更高亲和力的情况下，建议在长期试验期间拍摄眼底照片以检测可能的视网膜不良事件。 |
高规格和固定组合胰岛素产品 |
对于高规格胰岛素（即高于欧盟范围标准的100单位/ml浓度）和另一种可注射的非胰岛素类降糖药物合用的固定组合胰岛素，应该考虑到潜在用药错误的担忧。 高规格胰岛素或固定组合胰岛素产品应优选预填充笔形式。预填充笔应自动调整规格，当在标准规格（100单位/ml）和较高规格或相同产品范围内的固定组合胰岛素产品之间切换时，不应要求剂量转换或重新计算。 对于预填充笔中胰岛素与另一种可注射降糖药物联合使用的产品，“剂量步骤”的数量应始终等于待使用胰岛素的单位数量，即笔上的剂量计数器窗口显示的剂量数量与胰岛素的单位数量相同。 |
儿童 |
儿童血糖变异性和低血糖易感性在儿童中高于成人，并且在各种儿科年龄组中也是不同。这是由于较年长儿童和青少年的胰岛素敏感性较高，后者很大程度上是由于青春期时发生的“生理”胰岛素抵抗所致。 与成年人相比，儿童的β细胞下降速度更快，生活方式更加不可预测（身体活动和食物摄入）。 频繁的低血糖和高血糖事件可能会导致认知损害进展，应该避免。 与成人相比，儿童的免疫原性（抗胰岛素应答）增加，并且应该进行持续评估，优选持续评估一年，包括抗体发生率和抗体滴度。 |
