常发生于正常的心脏，病原菌通常是高毒力的细菌，如金葡菌或真菌。起病往往突然，伴高热、寒战，全身毒血症症状明显，常是全身严重感染的一部分，病程多为急骤凶险，易掩盖急性感染性心内膜炎的临床症状，由于心瓣膜和腱索的急剧损害，在短期内出现高调的杂音或原有的杂音性质迅速改变。常可迅速地发展为急性充血性心力衰竭导致死亡。

        在受累的心内膜上，尤其是霉菌性的感染，可附着大而脆的赘生物，脱落的带菌栓子可引起多发性栓塞和转移性脓肿，包括心肌脓肿、脑脓肿和化脓性脑膜炎。若栓子来自感染的右侧心腔，则可出现肺炎、肺动脉栓塞和单个或多个肺脓肿。皮肤可有多形瘀斑和紫癜样出血性损害。少数患者可有脾肿大。

        大多数患者起病缓慢，只有非特异性隐袭症状，如全身不适、疲倦、低热及体重减轻等。少数起病以本病的并发症形式开始，如栓塞、不能解释的卒中、心瓣膜病的进行性加重、顽固性心力衰竭、肾小球肾炎和手术后出现心瓣膜杂音等。

        发热最常见，热型多变，以不规则者为最多，亦可仅有低热者。体温大多在37.5～39℃之间，也可高达40℃以上。约3%～15%患者体温正常或低于正常。70%～90%的患者有进行性贫血，病程较长的患者常有全身疼痛，可能由于毒血症或身体各部的栓塞引起。关节痛、低位背痛和肌痛在起病时较常见，主要累及腓肠肌和股部肌肉，踝、腕等关节，也可呈多发性关节受累。老年患者临床表现更为多变，发热常被误诊为呼吸道或其他感染。心脏杂音亦常被误认为老年退行性瓣膜病而忽视。有的可无发热和心脏杂音，而表现为神经、精神改变，心力衰竭或低血压。易有神经系统的并发症和肾功能不全。

        体征主要是可听到原有心脏病的杂音或原来正常的心脏出现杂音。在病程中杂音性质的改变往往是由于贫血、心动过速或其它血流动力学上的改变所致。皮肤和粘膜的瘀点、甲床下线状出血、Osler结、Janeway损害等皮损在近30年来发生率均有较明显下降。