无菌药品生产厂区的停电偏差处理与CAPA的制定
孙志勇 袁 尚 戴志芳
汪宵峰 陈青青
浙江惠迪森药业有限公司
浙江杭州 311400
摘 要：以公司某一突发停电情况为例，从注射工程部、注射剂101生产车间、QC实验室、仓库方面，对受停电影响的设备、物料和产品进行了偏差调查，分析评估了停电对企业生产各部门造成的风险，并根据停电偏差调查报告，制定了相应的CAPA，以最大程度地减少停电给企业带来的不良影响。
关键词：无菌药品；停电；偏差处理；CAPA；风险评估
0 引言
在现代化工业生产中，无菌药品的生产均采用了先进的设备，而这些设备正常运行的前提都离不开一种基本的公用介质——电。然而，在实际生产过程中不可避免地会发生停电的状况。停电的范围，有时可能覆盖整个厂区，有时可能只是局部某个房间或设备断电。一旦发生上述状况，企业需要即刻展开停电偏差调查及处理，制定一系列措施，并且评估其对企业生产造成的影响。
1 偏差事件描述
我公司于2018年XX月XX日上午10：00突发停电状况，受影响部门包括：注射剂工程部、注射剂101生产车间、QC实验室、仓库。在停电过程中，注射剂101生产车间、注射剂工程部、QC实验室，立即对相应的设备及受影响的物料和产品采取了应急措施。
1.1 受影响的物料/产品/设备
1.1.1 注射剂工程部
空调系统：A级区空调机组（编号：XXXX-1/4）、B级区空调机组（编号：XXXX-2/4和XXXX-3/4）、C级区空调机组（编号：XXXX-4/4），以上空调机组用于控制注射剂101生产车间的洁净区；C/D级区空调机组（编号：XXXX-1/1），用于控制QC微生物实验室的洁净区。
公用介质系统：纯化水、注射用水、纯蒸汽、洁净压缩空气的制备和循环系统，它们为全厂区各个使用部门提供相应介质。
1.1.2 注射剂101生产车间
车间所有设备停止运行时，车间正在进行批号为XXXXXXX的注射用XXX产品的灌装，此刻灌装部件已安装完成，正在进行生产前100%称重的校准，校准过程中灌装了20瓶合格产品，合格产品为全压塞状态，且处于灌装机输送轨道上。同时，车间其他岗位无活动。
1.1.3 QC实验室
QC理化实验室：稳定性试验箱（编号：QC-XXX，QC-XXX）、GC（编号：QC-XXX）、HPLC（编号：QC-XXX）。
QC微生物实验室：微生物实验室正在对无菌检测用隔离器（编号：QC-XXX）进行VHP灭菌（隔离器内放置批号为XXXXXXX的注射用XXX产品）。此时，VHP灭菌程序已运行到最后一个排风阶段。同时，其他房间未进行检测活动。
1.1.4 仓库
常温库/阴凉库中存储的物料。
1.2 应急处理措施
1.2.1 注射剂工程部
立即通知各部门做好停电安全排查工作。工程部门立即组织人员检查停电原因，检查内部供电系统是否存在异常，同时打电话咨询当地供电局查询供电情况。经确认，停电原因是由于旁边公司在扩建施工过程中，施工方在施工安装配电箱接地极时，不慎将埋地供电电缆穿爆，造成电缆短路，引起断路器跳闸，致使附近片区全部停电，抢修线路所需时间暂不确定。
空调系统：关闭相应的阀门，切断空调系统电源，防止来电后未经确认即启动。
公用介质系统：关闭所有阀门，切断系统电源。
1.2.2 注射剂101生产车间
人员立即停止所有生产操作，关闭所有设备，防止来电后未经确认即启动。之后，人员退出洁净区，注意关好相应的门。
1.2.3 QC实验室
立即统计停电发生时QC实验室正在进行的试验情况，具体如表1所示。
1.2.4 仓库
仓库所存储的原料/辅料储存在阴凉库中，包材存放在常温库中。发生停电时，仓库日常监控位置放置了温度记录器（自带电池，可供长时间使用，并且可存储数据10 000组）。停电发生后，由两个仓库人员分别在阴凉库和常温库中确认每个检测点的温度记录器是否正常工作，对不能正常工作的温度记录器，及时更换为校验合格的备用温度记录器。
2 偏差调查报告
我公司于2018年XX月XX日上午10：00突发停电，经调查确定原因：旁边公司在扩建施工过程中，施工方在施工安装配电箱接地极时，不慎将埋地供电电缆穿爆，造成电缆短路，引起断路器跳闸，致使附近片区全部停电。经抢修，于XX月XX日上午11：30恢复供电，停电时间共计1.5 h。停电对我公司的注射剂工程部、注射剂101生产车间、QC实验室、仓库均造成了一定的影响。同时，停电发生后，我公司各部门立即采取了必要的应急措施。
2.1 偏差影响及风险评估
2.1.1 注射剂工程部
2.1.1.1 空调系统
空调系统没有正常运行，就无法维持洁净区的环境，由于停电发生时注射剂101生产车间正在进行生产，因此，造成该批产品无法进行再生产。同时，洁净区环境无法维持，不能保证产品的无菌性。因此，给生产造成了严重影响。
QC微生物实验室的洁净区正在进行无菌检测用隔离器的VHP灭菌，洁净区其他房间未进行样品检测。此时VHP灭菌程序已运行到最后一个排风阶段，停电后导致隔离器无法保持密闭，过氧化氢会泄漏至房间。同时，空调系统无法运行，导致过氧化氢无法排除出房间，对人员安全造成严重影响。
2.1.1.2 工艺用水系统
由于停电，纯化水、注射用水和纯蒸汽的制备、循环系统均不能运行。同时，注射用水系统的温度也得不到有效维持（可能低于70 ℃）。停电时间过长，可能导致水系统内微生物的滋生，进而影响到工艺用水质量，停水时间接近2 h，造成的风险较大。
2.1.2 注射剂101生产车间
注射剂101生产车间正在进行生产，灌装部件安装完成，正在进行生产前100%称重的校准，校准过程中灌装了20瓶合格产品，停电导致设备无法运行，无法维持产品生产所需的洁净环境。因此，产品的无菌性无法得到保证，对该批产品生产造成严重影响，生产终止。
其他岗位无活动，故影响较小。
配液罐中未灌装药液，因停电无法维持设备运行所需的条件，且停电时间较长，无法评估其对配液罐中药液造成的影响。因此，将配液罐中的药液做报废处理。
2.1.3 QC实验室
2.1.3.1 理化实验室
2.1.3.1.1 GC（气相）/HPLC（液相）
GC（编号：QC-XXX）、HPLC（编号：QC-XXX），均配有UPS电源，UPS电源能额外供电约1 h，已立即要求试验人员按照SOP中规定的异常情况处理措施进行关机准备，停电前已经完成的运行序列，所有结果均不受影响；统一废弃停电发生后未进样或未完成进样的样品，并在仪器使用记录上备注原因，停电发生后未进样的样品结果也不受影响。但是如果样品存放时间过长，可能会变质，如果来电后直接检测，可能影响最终测试结果的准确性。对停电发生时正在进行分析的样品，立即停止所有的运行序列，对色谱仪和色谱柱进行初步冲洗后关机，同时做好相应的记录，由于分析未完成，结果只能作废，影响较小。
此外，由于UPS电源额外供电仅有1 h，色谱仪和色谱柱的冲洗可能不到位，时间长了可能导致污染物附着在色谱仪和色谱柱上，进而影响到色谱仪及色谱柱的使用寿命，因此会对色谱仪和色谱柱产生一定影响。
2.1.3.1.2 稳定性试验箱
稳定性试验箱（编号：QCXXX-01）正在进行批号为XXXXXXX产品的加速试验，加速试验条件为（40±2.0）℃、（75%±5%）RH；稳定性试验箱（编号：QCXXX-02）正在进行批号为XXXXXXX产品的长期稳定性试验，长期试验条件为（25±2.0）℃、（60%±5%）RH。每台试验箱内部放置了作为日常检测用的第三方的无线温湿度探头（该无线探头自带数据存储功能，能够存储10 000组数据）。由于无UPS电源，停电可能导致试验箱内的温湿度出现偏移。来电后，通过查看无线温度探头数据，发现11：25—11：30时间段内的温湿度出现了偏移，由于偏移时间较短、偏离范围较小，对稳定性试验结果造成的影响较小，对稳定性试验样品质量的影响较小。
2.1.3.1.3 2～8 ℃冰箱
2～8 ℃冰箱（编号：QC-XXX），每台试验箱内部放置了作为日常检测用的第三方的无线温湿度探头（该无线探头自带数据存储功能，能够存储10 000组数据）。由于无UPS电源，停电可能导致冰箱内的温湿度出现偏移。来电后，通过查看无线温度探头数据，发现11：00—11：30时间段内的温度超过了8 ℃，最高至XX℃，冰箱里存放的样品，包括批号为XXX的含量样品、批号为XXX的内毒素样品，均超过8 ℃，对内毒素样品的影响较小。经查阅，发现批号为XXX的含量样品的稳定性较好。因此，停电对冰箱内样品造成的影响较小。
其他仪器：统一关闭电源。
2.1.3.2 微生物实验室
微生物实验室正在进行无菌检测用隔离器（编号：QC-XXX）的VHP灭菌（隔离器内放置批号为XXXXXXX的注射用XXX产品）。此时VHP灭菌程序已运行到最后一个排风阶段，停电导致VHP灭菌失败，由于未进行无菌检测，因此对该批产品的无菌检测结果无影响。
其他房间未进行检测活动，亦无影响。
2.1.4 仓库
仓库所存储的原料/辅料储存在阴凉库中，包材存放在常温库中。停电后，经仓库人员现场确认后，各日常监控温度探头正常运行。来电后，通过监控软件，查看停电期间温度记录器中检测到的数据。经确认，常温库和阴凉库的温度均未超过标准，因此对物料影响较小。
2.2 制定CAPA（纠正与预防措施）
针对上述停电偏差调查情况，我公司制定了相应的CAPA，具体如表2所示。
由QA部门跟踪制定CAPA的完成情况，并及时汇总数据，在所有相关CAPA执行完成后，可以考虑再次进行风险评估，根据对应的CAPA完成状况及结果，证明风险整体可控。
虽然停电偏差的原因调查很简单，但是制定偏差的应急处理措施及描述各部门相关仪器、设备、人员所处状态等的工作量却很大。QA部门在处理该偏差时，需考虑到各个部门相关仪器、设备、人员所处的状态及信息的准确描述。这样在制定CAPA时，就可以与之前的偏差调查形成对应，以免遗漏制定相应的CAPA。
3 结语
目前制药企业使用的设备越来越先进，企业在更新硬件的同时，应该更加关注软件的建设，对生产过程中遇到的各种偏差，应当能够根据国内外的各种法规、标准、指南中的要求进行充分的调查评估，制定出合适的纠正与预防措施，以充分确认产品的安全性、有效性。
[参考文件]
[1]药品生产质量管理规范（2010年修订）：卫生部令第79号[A].
[2] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南 质量管理体系[M].北京：中国医药科技出版社，2011.
[3] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南 厂房设施与设备[M].北京：中国医药科技出版社，2011.
[4]张功臣.制药用水系统[M].2版.北京：化学工业出版社，2016.
作者简介：
孙志勇（1986—），男，安徽亳州人，助理工程师
研究方向：
药厂QA管理
