国家药监局：药物警戒快讯第183期

7月31日，国家药监局官网发布了《药物警戒快讯2018年第7期（总第183期）》，内容涉及多款药物用药风险。包括美国警示含苯佐卡因非处方口服药品严重血液系统风险；美国提示派姆单抗或阿特珠单抗单独使用影响生存率；欧盟决定保留羟乙基淀粉注射液上市许可；英国警示狄诺塞麦停药后高钙血症风险；英国警示狄诺塞麦增加新发原发性恶性肿瘤风险。

 

　　以下为具体内容：

 

　　美国警示含苯佐卡因非处方口服药品严重血液系统风险

 

　　美国食品药品监督管理局（FDA）近期发布信息，警示含苯佐卡因的非处方口服药品可能导致严重且致命的血液系统风险。

 

　　苯佐卡因是一种局部麻醉剂，一些非处方药品含有该成份，用于暂时缓解由于轻微刺激、疼痛或口腔和咽喉损伤引起的疼痛。含苯佐卡因的上市产品有凝胶、喷雾剂、软膏、溶液和锭剂等剂型，有诸如Anbesol，Orabase，Orajel，Baby Orajel，Hurricaine和Topex等商品名和仿制药。处方局部麻醉剂包括阿替卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和丁卡因。

 

　　FDA警告含苯佐卡因的非处方口服药品不应用于婴儿和2岁以下儿童，只能用于成人和2岁及以上的儿童。这些药品存在严重的风险，并且对于治疗口腔疼痛几乎没有益处，包括由于出牙导致的婴儿牙龈疼痛。因为局部麻醉剂苯佐卡因可导致血液中携带的氧气量大大减少，由此引起的高铁血红蛋白血症可能危及生命并导致死亡。因此，FDA已要求生产企业停止销售用于治疗婴儿和2岁以下儿童出牙疼痛的含苯佐卡因的非处方口服药品，如果企业不遵守，FDA将采取措施将这些产品撤出市场。

 

　　另外，针对用于成人和2岁及以上儿童的含苯佐卡因的非处方口服药品，FDA要求生产企业修改产品说明书：

 

　　•增加关于高铁血红蛋白血症的警告；

 

　　•增加禁忌症，警示父母和看护人该产品不用于出牙疼痛，不用于婴儿和2岁以下的儿童；

 

　　•修改用法说明，提示父母和看护人不应在婴儿和2岁以下儿童使用该产品。

 

　　FDA将继续监测非处方苯佐卡因产品的安全性和有效性，后续将根据需要采取其他措施，有任何更新及时通知公众。除了针对非处方苯佐卡因产品的行动之外，FDA还要求在所有处方局部麻醉剂的处方信息中包含标准化的高铁血红蛋白血症警告。

 

　　父母和监护人应遵循美国儿科学会关于治疗出牙疼痛的建议：

 

　　•用一只手轻轻擦拭或按摩孩子的牙龈

 

　　•使用坚固的橡胶齿圈

 

　　使用局部止痛药和在牙龈上擦拭药品对于出牙疼痛是没有效果的，因为它们在婴儿嘴里几分钟内就会被冲洗掉。FDA此前曾警告家长和监护人不要给孩子喂一些顺势疗法的牙龈片。对于经历口腔疼痛的成年人的替代治疗包括稀盐水漱口水和非处方止痛药。成年人应遵循美国牙科协会关于口腔溃疡的建议：

 

　　•安排定期口腔健康检查

 

　　•记录日常饮食

 

　　•保留使用的口腔卫生产品清单

 

　　•避免使用所有烟草制品

 

　　•如饮用酒精饮料，一定要适量

 

　　•如发现口腔有任何变化，请咨询牙医

 

　　消费者使用苯佐卡因产品治疗口腔疼痛过程中如果出现高铁血红蛋白血症的症状和体征，应立即寻求医疗救助。这些症状和体征包括皮肤、嘴唇和甲床出现苍白、灰色或蓝色，呼吸急促，疲劳，意识错乱，头痛，头晕和心率加快等。这些症状和体征可出现在使用苯佐卡因后数分钟至1-2小时内，首次或多次使用均可发生。

 

　　医务人员应告知患者发生高铁血红蛋白血症的可能性，并在推荐或处方局部麻醉产品时告知患者上述症状和体征。有些患者发生高铁血红蛋白血症的风险更高，包括有呼吸系统疾病患者（如哮喘，支气管炎或肺气肿）、心脏病患者和老人。医务人员在给患者使用局部麻醉剂时应采取措施尽量减小发生高铁血红蛋白血症的风险。这些措施包括监测患者的高铁血红蛋白血症症状和体征，尽可能使用共同血氧测定法；准备好复苏设备和药品，以备不时之需，包括亚甲蓝。（FDA网站）

 

　　美国提示派姆单抗或阿特珠单抗单独使用影响生存率

 

　　美国食品药品监督管理局（FDA）近期发布致医务人员、肿瘤临床研究者和公众的警示信息，提示在针对既往未接受过其它治疗、PD-L1低表达的转移性尿路上皮癌患者的临床试验中，派姆单抗（Keytruda）或阿特珠单抗（Tecentriq）单独用药组的存活率较低。

 

　　Keytruda和Tecentriq均通过快速审批程序上市，用于治疗不适合进行铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，无需考虑PD-L1的表达状态。FDA还批准Keytruda和Tecentriq用于其他多种肿瘤的治疗。

 

　　两项正在进行的临床试验（KEYNOTE-361和IMVIGOR-130）的数据监察委员会（Data Monitoring Committee）通过早期评估均发现，在PD-L1低表达患者中，与顺铂或卡铂联合化疗组相比，派姆单抗和阿特珠单抗单独用药组的生存率较低。

 

　　FDA提醒医务人员注意，上述两项试验的入组患者均符合进行铂类化疗的要求，而Keytruda和Tecentriq获得加速审批的临床试验的入组人群是不适合进行铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

 

　　患者如对上述药品有疑问或顾虑应及时咨询医生。对于正在应用Keytruda和Tecentriq治疗除局部晚期或转移性尿路上皮癌以外的其它获批适应症的患者，在医务人员的指导下可继续用药。

 

　　FDA建议医务人员和研究者按照Keytruda和Tecentriq说明书第14节来选择局部晚期或转移性尿路上皮癌的用药患者。说明书第14节是FDA批准Keytruda和Tecentriq单药一线治疗不适合铂类疗法患者的支持性证据。（FDA网站）

 

　　欧盟决定保留羟乙基淀粉注射液上市许可

 

　　欧洲药品管理局（EMA）6月29日发布信息，经欧盟成员国协商采取新的措施以有效减少羟乙基淀粉（HES）注射液风险的可行性后，人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）决定保留羟乙基淀粉（HES）注射液的上市许可，但需结合新的措施来保护患者。

 

　　HES注射液曾用于单独使用晶体液无法纠正的急性失血的血浆替代品。2018年1月，EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议暂停这类产品的上市许可，原因是HES注射液仍然使用于重症患者和脓毒血症患者，而为减少这类患者的肾损害和死亡风险，2013年已将这类患者列入禁忌人群。CMDh认可PRAC对于HES注射液增加重症患者和脓毒血症患者严重风险的评估结果，但是考虑到一些国家的临床需求，CMDh认为此前的风险最小化措施有一些效果，但还要增加新的风险最小化措施来更有效地确保HES注射液不被使用于禁忌人群。

 

　　新的措施包括：

 

　　•上市许可持有人要完成登记项目以确保只有认可的医院才能提供HES注射液。医院只有在医务人员接受HES注射液安全使用的培训后才能被认可。更多关于培训的详细情况和登记项目将在规定时间内提供给医务人员。

 

　　•药品说明书顶端的警告部分提醒医务人员，该类产品不能用于脓毒血症、肾功能不全或重症患者。

 

　　•书面告知医务人员，以确保其充分了解该类产品的使用条件和由于会增加肾脏损伤和死亡风险而不能使用该产品的患者人群。

 

　　CMDh同时要求上市许可持有人开展研究来确认该类药品仅在目标人群使用。这是对正在开展的创伤患者和择期手术患者使用HES注射液风险效益评估研究的新增要求。

 

　　给患者的信息：

 

　　•HES注射液用于急性失血后的液体替代。

 

　　•鉴于存在肾损害和死亡风险，HES注射液不应用于存在血液感染、肾脏问题的患者或重症患者。

 

　　•如正在使用HES注射液，医生将监测肾功能以确保使用安全。

 

　　•患者如有疑问应向医生咨询。

 

　　给医务人员的信息：

 

　　•由于存在肾损伤和死亡风险，HES注射液禁止使用于脓毒症或重症患者。

 

　　•HES注射液应用于单独使用晶体溶液不能纠正的急性失血性低血容量症，不得用于液体维持。

 

　　•HES注射液仅应用于液体复苏的起始阶段，最大持续时间为24小时，治疗应在持续的血流动力学监测下开展，以便在低血容量纠正后及时停止使用。

 

　　•正在开展创伤患者和择期手术患者使用HES溶液的研究，用于观察HES注射液推荐剂量（最大剂量30ml/kg，最长使用时间24小时）使用的长期安全性。

 

　　•由于长期安全性的不确定性，因充分权衡使用的利弊。

 

　　•临床有其他治疗方法可以选择时应参考相关的临床指南。

 

　　•HES注射液禁用于肾功能不全或肾移植治疗的患者。一旦出现肾损伤症状即应停药，已有给药90天导致肾移植风险增高的报道。在HES注射液治疗后应监测患者的肾功能。

 

　　•HES注射液禁用于严重的凝血功能障碍。一旦出现凝血功能障碍的症状即应停药。延长用药时凝血参数应密切监测。

 

　　•HES注射液禁用于脱水、液体超负荷、颅内出血、烧伤、严重高钾血症、高钠血症、高氯血症、充血性心力衰竭、器官移植和肝功能损伤患者。

 

　　新的审核结果和风险最小化措施应书面告知医务人员，其中包含要求培训相关医务人员安全使用该类产品的登记项目。这个项目将由上市许可持有人来完成。更多关于培训和登记项目的信息将按时提供给医院和医务人员。（EMA网站）

 

　　英国警示狄诺塞麦停药后高钙血症风险

 

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）6月22日发布狄诺塞麦停药后高钙血症风险信息。

 

　　狄诺塞麦120mg（商品名Xgeva）用于成人和骨骼成熟的青少年无法手术或手术切除会导致严重残疾的骨巨细胞瘤，也用于预防累及骨骼的晚期恶性肿瘤骨骼相关事件。狄诺塞麦也与治疗前几个星期及以后的低钙血症风险相关。狄诺塞麦60mg（商品名Prolia）用于治疗绝经期后的骨质疏松。

 

　　在成人和骨骼成熟的青少年骨巨细胞瘤治疗的临床试验中，已有关于显著高钙血症患者需要住院治疗以及并发急性肾损伤的报道。也有停止狄诺塞麦治疗骨巨细胞瘤后9个月反弹性高钙血症病例的报道。尽管英国黄卡没有收到可疑相关病例，但建议继续监测。

 

　　停止治疗骨巨细胞瘤后发生高钙血症的风险已经更新在狄诺塞麦（商品名Xgeva）的产品特征总结中。这种不良事件发生罕见，发生率估计小于1%。高钙血症的症状包括极度口渴、疲劳、嗜睡、混乱、注意力不集中、抑郁、恶心、呕吐、便秘、骨骼和/或肌肉疼痛。

 

　　给医务人员的建议

 

　　•已有狄诺塞麦治疗骨巨细胞瘤停药9个月后出现的临床显著高钙血症病例（反弹性高钙血症）报道。

 

　　•停药后应监测患者高钙血症相关的症状和体征，考虑定期评估血清钙，重新评估患者对钙和维生素D的要求。

 

　　•提醒患者及时报告高钙血症相关体征。

 

　　•狄诺塞麦不推荐用于骨骼生长期的患者。

 

　　•报告狄诺塞麦或其他药物相关的可疑不良反应。（MHRA网站）

 

　　英国警示狄诺塞麦增加新发原发性恶性肿瘤风险

 

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）6月22日发布警示信息，当用于预防成人累及骨骼的晚期恶性肿瘤相关事件时，与唑来膦酸治疗组（0.6%）相比较，狄诺塞麦（1年累积发生率1.1%）增加患者新发原发恶性肿瘤的发生率。该风险已更新至产品说明书中，同时，致医生信也已经发送给医务人员。

 

　　狄诺塞麦120mg（商品名Xgeva）用于预防成人累及骨骼的晚期恶性肿瘤相关事件（病理性骨折，骨辐射，脊髓压迫或者骨手术）的发生，也用于成人和骨骼成熟的青少年无法手术或手术切除会导致严重残疾的骨巨细胞瘤。狄诺塞麦60mg（商品名Prolia）用于治疗绝经期后的骨质疏松。

 

　　本次评估汇总了4个Ⅲ期临床试验，受试人群为累及骨骼的晚期恶性肿瘤患者。在这些双盲研究的初级阶段，与唑来膦酸治疗组（4mg， 一月一次）相比，狄诺塞麦治疗组（120mg， 一月一次）新发原发性恶性肿瘤的发生率更高。狄诺塞麦治疗组（中期暴露时间13.8个月；暴露范围1.0-51.7个月）新发原发性恶性肿瘤发生率为1.5%（54/3691），唑来膦酸治疗（中期暴露时间12.9个月；暴露范围1.0-50.8个月）新发原发性恶性肿瘤发生率为0.9%（33/3688）。1年内的累积发生率，狄诺塞麦治疗组为1.1%，唑来膦酸治疗组为0.6%。个例癌症或癌症组的治疗模式没有显著差异。（MHRA网站）