鲁凤民教授丨血清中的HBV RNA到底是什么？临床意义如何？

北大医学部的鲁凤民教授做了题为“血清中的HBV RNA到底是什么？临床意义如何？”的报告。鲁教授指出，慢乙肝会导致肝脏疾病进展，需要积极抗感染治疗。抗病毒治疗的目的是通过最大限度地抑制病毒复制，阻滞疾病进展、减少终末期肝病的发生，减低与慢性乙肝病毒感染相关的病死率，提高患者生活质量。而对于慢乙肝“治愈”，鲁教授提出了新的观点：可能并不需要完全彻底清除cccDNA。因为1）不论是核苷（酸）类药物还是长效干扰素，均不能有效清除感染肝细胞核内的cccDNA，cccDNA是病毒复制的模板，也是持续感染的病毒学基础；2）部分单纯抗-HBc阳性的既往感染者cccDNA活性为宿主免疫学持久控制；3）相对于丙肝的血清HCV RNA，CHB缺少便捷的肝组织cccDNA检测方法。

目前存在的很多不同层次的治疗终点：功能性治愈（sAg消失，可伴或不伴有抗-HBs阳性）、完全治愈（cccDNA、整合片段清除），前者很难做到，后者做不到。最近提出“部分治愈”观点，即DNA持续检测不到，停药后且能维持。有容纳25个研究共2332位患者的荟萃分析支持“部分治愈”这一终点。

最近，Christine I. Wooddell等学者在《Science Translational Medicne》发表文章，在大猩猩模型上的研究显示，整合的HBV DNA也是HBsAg的来源。这一观点改变了既往认为的cccDNA是HBsAg唯一来源的认识。鲁教授团队也证实，从整合的HBV DNA片段的断点分布看相当比例的S基因区保持完整。江建宁教授团队证实，NAs治疗患者HBsAg在1年内迅速下降而在4年内出现低滴度的平台，与HBV DNA整合有关。所以，由于HBsAg可能是来自整合的HBV DNA片段，之前以HBsAg来评估cccDNA的清除效果，在部分病人中并不完全使用，而仅仅清除cccDNA也难以实现HBsAg的转阴。此外，既往认为非核苷类药物对cccDNA没有影响，但大量数据显示，这种想法是错误的。

那么，在HBsAg消失前，如何评价抗病毒治疗的疗效？即如何评估病毒复制是否清除或沉默？目前的共识是：cccDNA的清除或持续沉默被认为是功能性治愈慢乙肝的关键。对此，鲁教授提出2个问题：1）因为除cccDNA外整合的HBV DNA也是HBsAg的来源，以HBsAg消失作为cccDNA清除或持续静默的检测指标，是否靠谱？2）是否有好一点的指标？

鲁教授提出，HBV RNA可能是一个好一点的指标。自1996年在乙肝患者血清中发现HBV RNA以来，经过22年的研究，目前证实，HBV RNA可能为pgRNA，可预测HBsAg的消失。鲁教授的团队采用核衣壳形成抑制剂研究发现，阻断核衣壳形成可以使分泌出的HBV DNA、HBV RNA 同时消失，同时也结合其他手段证实：血清中HBV RNA源于核衣壳内为经逆转录的pgRNA。

HBV在肝细胞内的复制大致有如下过程：cccDNA→pgRNA（作为信使RNA）→部分翻译成蛋白质，部分逆转录为DNA，其中部分DNA转录翻译的蛋白组成HBV颗粒。目前非核苷类药物的作用靶点是DNA行使功能的相关位点，只阻断DNA，但不影响RNA病毒样颗粒的产生。故血清HBV RNA可以反映cccDNA的活动。

鲁教授提出：真正的病毒学应答，应该是HBV RNA、HBV DNA同时检测不出。目前这一指标已被用于新抗病毒药物的评价，如JNJ-379。

根据HBV RNA的病毒学情况，目前一些学者提出“准临床治愈”这一观点：血清HBV RNA持续阴性，cccDNA清除或仍可检测出但必须失活，低HBsAg滴度。“准临床治愈”可能是追求临床治愈的最佳状态。鲁教授也强调了基于HBV RNA的“精准临床治疗路径”的患者管理建议：1）目前NA治疗的患者，若HBsAg低滴度阳性（<1500IU/mL），加测HBV RNA，若阳性，加用PegINF治疗直至HV RNA阴性，若HBV RNA阴性，可安全停NAs药物或继续续贯PegINF治疗直至HBsAg转阴或血清学转换（即临床治愈）。2）从另一个角度，对于达到现行指南停药标准的NA治疗患者，加测血清HBV RNA，若其持续阴性，可考虑停药，但应持续检测严防反弹；对于这些HBV RNA阴性的患者，若HBsAg低滴度阳性，可以考虑PegINF治疗，追求“功能性治愈”，若高滴度阳性，需要目前关注疾病进展，还要进一步研究。

最后，鲁教授回顾了慢乙肝治疗的不同终点，强调“准临床治愈”需要HBV RNA阴性、低滴度HBsAg阳性，这一指标，为患者及临床医生带来了新的希望。

文章来源：瑞金感染科

图片来源：网络

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