人工智能时代，我们到底怎样研发新药？
宋云龙
上海复星医药产业发展有限公司研究院资深研究员。亦弘商学院《药物研发的科学管理》课程学员。本文转载自沈阳药科大学亦弘商学院微信公众号，为宋云龙参加课程后的学习分享。
众所周知，新药研发风险大、周期长、成本高。国际上一般有“双十”的说法：10年时间，10亿美金投入，才能成功研发出一款新药。据2017年德勤发布的报告指出[1]，成功上市一个新药的成本从2010年的11.88亿美元已经增加到20亿美元；相比之下，2016年成功上市一个新药的成本是15.39亿美元。
更让人惊诧的是，2017年全球TOP12制药巨头在研发上的投资回报率仅有3.2%，处于8年来的最低水平。因此，投入越来越高，而过去公认的高回报，也落到了低谷。另一方面，全球新药管线中处于后期阶段的项目越来越少，2017年有159个III期项目，而2016年则有189项。因此，业界很多人惊呼：传统的新药发现已经走到穷途末路。
近年来，得益于迅猛增长的计算能力、深度学习方法的引入以及大数据的兴起，人工智能（AI）在多个行业崭露头角，特别是人工智能已经横扫人类最复杂的棋盘游戏——围棋。短短不到一年时间，人工智能就从阿尔法狗（AlphaGo）进化到大师（Master），再进化到左右互搏、自我学习的“元”（AlphaGo Zero）。因此，人工智能能否用于新药发现，解决目前新药研发投入越来越大、时间越来越长的痛点，就成为人们非常期待的话题。
常规的新药研发模式是，随着一个潜在药靶被发现，新药研发工作者通常利用高通量筛选（HTS）的方式来发现苗头化合物（“hit”）。它由机器人自动完成，通过在同一时间进行数以百万计的试验，找出最有潜力达到目标的化合物，提高药物发现的“hit”几率。“hit”一般会先经历hit评估，选择质量较高的hits进行结构改造，使之优化成为先导化合物，然后再进一步深入优化各种性质，成为PCC（临床前候选药物），为进入临床前开发做好准备。由于HTS成本十分昂贵，依赖于样品库的规模和库中化合物的质量，越来越多的药物研发企业开始在新药研发的各个阶段引入人工智能技术，以期提高研发效率、降低成本。
人工智能可以应用在药物开发的不同环节，包括虚拟筛选苗头化合物、新药合成路线设计、药物有效性及安全性预测、药物理化性质（包括水溶性）预测、晶型预测、药物分子设计、筛选生物标志物、研究新型组合疗法等。通过有效运用人工智能技术，基于已有的化学、生物学数据和知识建立有效的数据模型，来预测药品研发过程中的安全性、有效性、副作用等，从而有望实现减少人力、时间、物力等投入，降低药品研发成本的目的。
目前业界尝试利用人工智能开发虚拟筛选技术，以取代或增强传统的高通量筛选(HTS)过程，并提高筛选的速度和成功率。2016年，由加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的计算化学家Brian Shoichet领衔的小组，运用虚拟筛选技术筛选了300多万种市售化合物，结果找到了可选择性激活μ-阿片受体信号减轻疼痛，但不干扰紧密相关的β-arrestin信号通路（通常认为与阿片类药物的便秘和呼吸减慢的副作用有关）的候选分子。
人工智能技术可以大大提升化合物合成路线设计的效率。上海大学的Mark Waller教授及其团队最近发表在《自然》杂志的论文中，应用深层神经网络及人工智能算法，来规划新的化学合成路线。研究结果表明，这种新型的算法在单个分子限制时间为5秒钟的情况下，能够对测试集中80%的分子合成路线进行预测。当单个分子用时限制延长至60秒时，新型算法预测分子合成路线的比例达到了92%。这一结果比传统的计算机辅助合成路线设计加快了近30倍。特别值得指出的是，这款AI新工具不需要化学家输入任何合成规则，只是基于已报道的单步反应即可自行学习化学转化规则，并进行快速、高效的逆合成分析。
那么人工智能技术是否能为新药研发效率带来革命性的提升呢？很坦率的说，目前还达不到这个程度。回顾药物研发进程，其实就是验证调控某个靶点在人体中的生物学功能的过程。目前仍然存在三大严重制约因素：
1. 虽然人类基因组计划已经完成，优质药靶依然匮乏，比如阿尔茨海默病依然缺乏有效的药物靶点；
2. 动物模型临床转化差，尽管申报临床实验前都必须具备完整的药效学和安全性实验数据，然而动物模型无法准确模拟疾病的发病病理，进而造成动物模型临床转化差；
3. 生物系统内在的复杂性和疾病异质性，比如肿瘤就存在非常复杂的信号调控，有时过度特异性抑制某一蛋白，可能会导致负反馈，产生耐药性。
因此，在人工智能时代，AI作为一种有效的辅助工具，可以在多个环节起到帮助，但是如果说想一年内就发现新药，那是不现实的。我们要理解并掌握人工智能的优势与短板，取其长处，尽量避其短，这样才能最大限度发挥其效率。迄今，愿望仍然不能代替现实，新药研发依然需要科学家们的灵感、智慧和辛勤劳动！
参考文献
1. Deloitte: A new future for R&D? Measuring the return from pharmaceutical innovation 2017.
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