中药配方颗粒标准化研究现状与思路探讨
中药配方颗粒标准化研究
现状与思路探讨
吕朝耕1，康传志1，周良云1，杨光1，李振皓2，马忠华3，郭兰萍1
(1.道地药材国家重点实验室培育基地 中国中医科学院 中药资源中心，北京 100700；2.金华寿仙谷药业有限公司，浙江 武义 321200；3.无限极(中国)有限公司，广东 广州 510623)
[摘要] 中药配方颗粒经过20多年的发展，由于其剂量小、使用方便等特点，市场规模不断扩大。国家食药总局曾下发《中药配方颗粒管理办法(征求意见稿)》，拟从多个角度对中药配方颗粒的发展提出要求，转变管理方式，中药配方颗粒产业发展将进入新的阶段。标准的建立是中药配方颗粒产业进一步发展的的必要前提，而当前中药配方颗粒生产试点多年仍未能形成统一的标准，标准化成为当前中药配方颗粒产业进一步发展的首要任务。本文结合中药配方颗粒产业发展现状与征求意见稿的相关要求，对进一步开展中药配方颗粒标准化研究的思路进行探讨，为中药配方颗粒相关标准研制提供参考。
[关键词] 中药配方颗粒；标准化；现状；对策
中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成，在中医临床配方后供患者冲服使用[1]。其具有剂量小，服用、携带、贮藏、运输方便等特点，弥补了传统饮片上述方面的不足[2]，是对传统中药饮片的补充[1]。
日本、韩国及我国台湾、香港地区自20世纪60年代以来，相继发展成熟了以复方颗粒为主，单味颗粒为辅的汉方颗粒剂、“浓缩中药”或“科学中药”等中药颗粒剂。国内中药配方颗粒自20世纪90年代开始受到关注，并进入稳定发展时期[2]，2001发布的《中药配方颗粒管理暂行规定》统一了“中药新饮片”“单味中药浓缩颗粒”“免煎饮片”等名称，正式定名“中药配方颗粒”。至2015年底，我国中药配方颗粒一直处于实验研究阶段，对生产企业采取试点生产、从严管控的政策[3]。
当前关于中药配方颗粒学术争议的焦点主要集中在中药复方的单煎(中药配方颗粒)与合煎(传统饮片)的等效性问题[4]。现有研究在单煎与合煎的成分溶出、药理作用、临床疗效的比较等方面尚未有定论，更缺少公认可行的评价方式、评价标准对中药配方颗粒与传统饮片汤液的疗效一致性进行评估。当前认为二者差异主要在于合煎时由于pH值改变、助溶、络合、成盐等效应所引起的有效成分溶出量改变或新成分的生成。如，丹参与芍药合煎后可增强丹酚酸类、芍药苷类成分溶出；合煎时大黄的鞣质、甘草的甘草酸可沉淀乌头、附子中乌头碱以降低毒性等[4]。虽尚存争议，中药配方颗粒还是不断发展，并逐渐被认识和接受。据统计，2015年中药配方颗粒产业规模达到82亿元，2020年可达约320亿元，占中药饮片市场的15%～20%[5]。国家食品药品监督管理总局曾下发《中药配方颗粒管理办法(征求意见稿)》(以下简称《意见》)，拟放开对中药配方颗粒的试点限制，监管方式从审批制转变为备案制，中药配方颗粒产业发展将进入新的阶段。
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中药配方颗粒标准化发展现状与趋势
1.1 中药配方颗粒标准化研究现状
标准化、现代化是当前整个中药产业的发展目标和趋势，标准的制定是市场规范的前提，标准化更是中药配方颗粒临床疗效的基础[6]。如果不能保证用药安全有效，甚至出现“一放就乱”的情况，肯定与管理部门和社会各界的期望背道而驰。
当前中药配方颗粒发展面临的一个重大挑战就是缺少统一标准[7]。试点生产企业多年来尚未能够形成一套统一的标准，各企业采用的工艺流程不同，提取溶媒不同，提取、干燥、制粒过程的工艺参数不同，所用辅料和赋形剂品种、用量不同，产品规格不统一，临床折算剂量也不尽相同[2]，给市场监管和临床应用带来很大不便，也阻碍了中药配方颗粒产业的进一步发展。中药配方颗粒相比传统饮片优势之一就是稳定、可控，便于通过标准化管理，保障质量[8]。因此，应充分发挥中药配方颗粒本身的优势，尽快建立统一的中药配方颗粒产品质量标准和生产质量管理规范，推动中药配方颗粒产业的健康快速发展。
1.2 质量源于设计理念下的标准发展趋势
当前，“质量源于设计”的理念应用于药品生产已受到广泛关注[9]，“质量源于设计”要求将控制质量和工艺性能的方式由终端产品的检验和限制生产工艺变化，转变为在生产上游，在基于对产品及其生产工艺充分理解的基础上，采用风险管理工具识别出影响终产品质量的关键原材料属性和关键工艺参数，制订有针对性的控制策略，使产品质量始终介于可接受范围内，并结合药品质量系统的运行情况(外部反馈和内部回顾)对产品质量进行持续改进[10]。
基于上述理念，中药配方颗粒生产最终应实现从田间到车间的全程化、过程化控制，并结合优质标准在市场上检验，见图1。由于中药配方颗粒缺乏形态学辨识力等特点，在药材来源、饮片炮制、加工工艺、质量检测、产品的销售流通等环节均应严格把关，实现标准化管理。
图1 中药配方颗粒产业链
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生产环节标准研究
2.1 原料药材
药材是中药产品的源头，产地、采收季节、植物部位、干燥及贮存方法等对药材的有效成分含量均有影响，中药配方颗粒标准化建设首先应实现原料药材的标准化管理。对此，《意见》中提出了中药材要明确基原、规范化种植和可溯源的要求。
优质种质资源是中药材质量的保障，中药材种子种苗标准化是中药材质量标准化的基础[11-12]。当前中药材种子种苗尚未形成独立产业，除人参、石斛、三七等少数大宗名贵中药材外，标准严重缺失，专业市场、销售渠道、价格体系等均尚不成熟，种子质量也缺乏保障，存在种源混杂、掺伪、净度低等现象[13-14]，给中药材种植带来很大风险和隐患。中药材种子种苗标准化包括品种的标准化和种子种苗质量的标准化[11]。2015版《中华人民共和国药典》一部收载的药材中153种为多基原药材，占到全部中药材的近四分之一，品种标准化首先应明确药材基原，其次要选育优良品种[15-16]。种子种苗质量标准化要做到种子种苗生产和质量检测的标准化，在种子种苗繁育、加工、贮藏工作和种子净度、发芽率检测等方面加强监管[14]，保障药材生产的源头安全。
中药材种植/养殖规范方面，生产企业与监管部门应吸收借鉴过去十多年来GAP管理中的经验，结合可溯源的新要求，建立中药材种植/养殖标准操作规程(SOP)，严格控制影响药材质量的各种因素，积极探索建设后GAP时代的中药材规范化种植/养殖备案制管理体系。
中药材产地加工是药材生产与品质形成的重要环节，对药材的贮存保质期限、有效成分含量、毒性大小等都有影响[17-18]。当前市场上有农户为节约成本、追求利润，使用了一些不规范的加工方式，如原本应阴干的药材使用火炕烘干，部分药材过度硫熏造成二氧化硫残留量超标等，更存在染色、增重、掺假等现象[19-20]。目前的产地加工方式多是由长期生产实践经验而来，随着中药材产地加工走向产业化和标准化，在保留传统工艺优点的基础上开发工业化加工方式[18]，推进产地加工中心建设，实现中药材产地加工的规范化、标准化将具有重要意义。
《意见》中还提到“提倡使用道地药材”，道地药材[21]概念是一个约定俗成的、传统优质中药的质量标准，包含产区、环境、种质、栽培技术、采收加工、贮藏运输等一系列内容，是中医长期临床实践中优质药材的代名词。我国至今尚未形成完善的道地药材标准体系，道地药材标准建立和推广是提高中药材质量标准的重要组成，在中药配方颗粒生产方面也有重要意义。
综上，在原料药材的采收加工环节，进一步完善中药材种子种苗标准，结合“道地药材”概念与可溯源的要求，探索建立优质中药材规范化种植/养殖基地与相配套的产地加工中心，建立、完善中药材生产与产地加工技术规范，将是本环节进一步工作的方向。
2.2 饮片炮制
中药配方颗粒要求以中药饮片投料，生产企业要求具备饮片炮制能力[1]。当前中药饮片生产仍存在“一药多法”“各地各法”的现象，存在根据地方用药习惯、地方炮制规范生产的饮片品类[22]。而中药配方颗粒生产要求遵循国家标准，根据国家药典委员会《中药配方颗粒质量研究技术要求(征求意见稿)》相关要求[23]，生产所用饮片应符合《中华人民共和国药典》相关规定，不再允许使用依据地方中药饮片炮制规范炮制的中药饮片投料。因此，各生产企业应及时调整，做好相关工艺标准升级工作，并在《中华人民共和国药典》偏重质量控制的标准基础上逐步形成具体炮制工艺的全国规范，明确炮制的水头、火候、辅料、饮片规格和品种等。
2.3 加工工艺
中药配方颗粒的生产包括提取、浓缩、干燥、制粒等工序，首先应符合《中华人民共和国药典》颗粒剂制剂通则要求，符合GMP生产规范。同时，制备工艺的标准、规范是以保证中药配方颗粒的安全、有效为目标，生产工艺各个环节及各影响因素不应产生与标准汤剂物质基础的差异[1]。
除单煎、合煎所产生的差异外，当前中药配方颗粒生产中物质基础差异的产生更多是由生产过程中引入了水提外的其他提取方式所带来[2]。如，针对含较多大分子粘液质成分中药采取的水提醇沉方式，针对含挥发油中药采取的超临界二氧化碳萃取技术，针对部分名贵中药采用的直接超微粉末入药等。而根据当前相关要求[1，23]，为达到与传统汤剂除成型工艺外基本一致，中药配方颗粒将只允许以水为溶媒进行提取，生产企业应及时修正相关产品的生产工艺。
浓缩比是中药配方颗粒生产中一项重要参数。目前各企业根据自己的生产工艺和计算方式等所设定的浓缩比比较混乱，市场上不同企业生产的同种颗粒标示的浓缩比约在3～10倍之间，即1 g中药配方颗粒相当于3～10 g的饮片[2]，差异较大，给临床用药及调剂带来一些困难。
当前中药配方颗粒干燥、制粒工艺同样存在多种选择，干燥工艺有喷雾干燥、悬浮干燥、真空干燥等多种技术，制粒工艺则分湿法制粒、干法制粒与添加辅料颗粒、无辅料颗粒等。这种工艺上的选择差异是否会影响中药配方颗粒的临床疗效，也需要进一步研究规范。
在“质量源于设计”理念下，生产企业应着重对提取过程中与有效成分溶出相关的工艺参数，如饮片与水的投料比，提取的温度、压力，提取时间，提取次数等进行明确说明。同时应制定严格的内控药品标准，对生产全过程进行监控，针对提取、干燥、制粒过程中的中间产物，设定出膏率、相对密度、水分、出粉率、粉末细度等量化指标，以及性状、颜色、气味、吸湿性等感官指标[6]。
2.4 质量标准
总体而言，中药配方颗粒产品质量控制应参照《中华人民共和国药典》中中药材、中药饮片和中成药的质量控制方法，包括名称、来源、制法、性状、鉴别、检查、特征图谱或指纹图谱、含量测定、产品规格、贮藏条件等[1]。作为颗粒剂产品，中药配方颗粒还应参考《中华人民共和国药典》中颗粒剂要求，并根据生产实践分类制订标准。
首先应加强中药配方颗粒专属性成分的开发与检测。中药配方颗粒水提液中，缺失了大量的脂溶性成分，有可能丢失了中药材和中药饮片鉴别中的指标性成分，就需要寻找新的指标性成分，不能简单生搬硬套。如《中华人民共和国药典》中针对丹参药材的丹参酮类含量指标对于丹参配方颗粒就是不适用的。
应注意将中药配方颗粒和一般中药标准提取物区分开来。中药标准提取物化学成分和有效成分基本明确，因此其质量控制以主要成分控制为主。中药配方颗粒则必须在中医药理论的指导下使用，其中大量中药的有效成分尚不清楚，因此要寻求建立能反映中药整体特征的鉴别方法，如现有研究使用中药指纹图谱技术[25]进行中药配方颗粒的“全成分”标准研究等。中药配方颗粒药品标准的制定要求与标准汤剂作对比研究，应加强标准煎剂的研究，在标准煎剂基础上标定中药配方颗粒的对照品[26]。
要同时考虑到中药配方颗粒缺失中药饮片性状的特殊性。虽然中药配方颗粒相对药材、饮片缺乏形态学的辨识力，气味、外观等性状鉴别也不能完全不作规定。现市场上不同厂家同种颗粒在性状上存在较大差异，如当归配方颗粒颜色有从黄白色到棕褐色，桂枝颗粒有从浅黄白色到砖红色[27]，丹参颗粒有从灰白色到深咖啡色等[23]，性状差别反映了原料、工艺上的差别，也会对临床应用造成不利影响，所以规定一定的色度范围等性状标准也很有必要。
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流通环节标准研究
目前中药配方颗粒的包装分为单剂量小包装和多剂量大包装[2]。小包装多采用铝塑包装，密封性好，不易吸潮及交叉污染，但包装规格单一，如市场上甘草配方颗粒规格是每袋1 g，临床医生就只能开这种包装整数倍的药量，一定程度上违背了随证加减的中医思想[29]。大包装多使用塑料罐或玻璃罐包装，利于灵活配方和自动化、电子化配药，可以避免人为失误配错药，但需要借助设备，不适于小规模调剂，还有可能受潮、污染。中药配方颗粒的规格大小、各种包装材料对产品稳定性的影响方面缺乏系统的比较研究，还有待进一步完善和规范[2]。
仓储方面，特别是在一些规模较小的医院中，难以对仓储、调剂的环境进行严格的把控，随着中药配方颗粒使用越来越广泛，如何针对中药配方颗粒特点，对仓库环境、设施设备等作出规范是亟待解决的问题。调剂方面，“智能中药房”作为整个中药配方颗粒产业的终端环节和重要组成部分，具有安全、快捷、稳定、准确等优势[29]，随着中药配方颗粒市场占有率的提高，电子调配、临时包装的自动调剂方式将是发展方向，也需要建立相应的标准规程。使用环节，现市场上中药配方颗粒产品对使用方式、冲泡温度、储存要求、保存期等缺乏明确标识[31]，给患者使用带来不便。此外，在使用单位的级别，配送、销售单位资质等方面，也需要给出相应明确的政策指导[32]。
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结 语
中药配方颗粒标准化反映的是整个中药产业进步的需求，包括从药材生产环节的栽培/养殖条件、种子种苗、管理技术、采收加工、贮藏运输，到饮片环节的药材筛选、炮制加工，到中药配方颗粒生产环节的各项技术指标、中间产物质量控制、包装的规格、材料，再到终端产品的真伪鉴别、质量检测，市场流通环节的销售、调剂、仓储、使用等。中药配方颗粒向上游直接关联中药材种植，往下影响临床用药，与中药饮片和中成药关系密切。放宽其生产准入，对整个中药行业影响深远。特别是在中药饮片领域，由于小、散、难以规模化的特质，饮片生产企业已成为回收GMP证书的重灾区，饮片质量低下已成为制约整体中药质量的最关键环节[33]，并且严重影响临床疗效。在充分的市场竞争局面下，中药配方颗粒以饮片为原料，又在临床应用上与饮片形成竞争，有助于提升饮片产业的聚集度和规模化，提高中药饮片质量。中药配方颗粒的发展同时面临很大的机遇与挑战，在标准制定时应统筹全局，不能只是低层次地满足临床使用上的方便，要从严把关，坚持“就高不就低”的原则，通过标准的制定引领全行业的进步。
参考文献（略）
声 明
来源：《中国现代中药》
吕朝耕，康传志，周良云，杨光，李振皓，马忠华，郭兰萍，2017,19（6）：748-752.
http://www.zgxdzy.net/ch/reader/view_abstract.aspx?file_no=20170603&flag=1
新媒体编辑：周鹭
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