【2005】【马念医药】医药行研|医药供需关系研究系列之三：脐带血库产业，机会与挑战并存
【了解趋势，掌控未来】
前言
近半年，A股多家公司相继发生债务地雷事件，南京新百（600682）就是其中之一，股价从年初的近40元一路下跌至最近的近10元，引起广泛关注。
之前，众多媒体报道称南京新百正通过一系列收购布局和打造一个大健康产业公司，比如收购齐鲁干细胞等几大脐带血造血干细胞库(脐带血库)、收购肿瘤DC疫苗公司-Dendron、进军养老产业等等均轰动业内。这其中，脐带血库是新百的重要健康产业之一，其发展状况和发展前景将影响公司的未来价值和股价走势。今天马念从供需的角度和大家分享国内脐带血库行业的发展的前景。
一. 为什么要建脐带血库？ - 解决临床上多种疾病患者对造血干细胞移植的需求
骨髓造血干细胞移植（BMHSCT）已经成为包括白血病在内的多种疾病的“治愈性”手段，BMHSCT的广泛应用挽救了全球无数的生命，但难以找到配型合适的供体一直是骨髓造血干细胞移植所面临的一大挑战。
脐带血造血干细胞为无法找到合适骨髓造血干细胞供体的换来带来新希望。大量研究证明脐带血中除了血液中的正常元素，即红细胞、白细胞、血小板和血浆等成分外，还含有丰富的造血干细胞，类似于骨髓中发现的干细胞，因此，脐带血造血干细胞可以作为骨髓造血干细胞的替代品。现在脐带血越来越多地作为骨髓造血干细胞来源的替代品，脐带血造血干细胞移植已经在患有血液病、免疫系统疾病、以及患有遗传或代谢疾病的患者中进行，迄今为止，已经对80多种不同的疾病进行了脐带血移植治疗，为众多患者的健康带来福音。2015年Bone Marrow Transplantation杂志发表的研究显示，全球范围内，至2015年，共约有4,760,000份脐血被保存，而以脐带血作为干细胞来源已经进行了超过35,000次造血干细胞移植（HSCT）。
此外，脐血和脐血干细胞也正成为细胞免疫治疗和干细胞研究的一种重要材料来源。
图：脐血干细胞移植的潜在适应症
资料来源：美国国家脐带血计划网，AABB，马念医药
3. 因此，脐血干细胞可替代骨髓造血干细胞用于移植是脐带血库发展的前提，而临床上众多需要进行造血干细胞移植而又未能找到合适骨髓供体的疾病患者（或将来可能成为患者）对造血干细胞的迫切需求是脐带血库产业存在和发展的根本内因和驱动因素。
二. 脐带血库为解决临床需求做出巨大贡献，行业也获得快速发展。
为满足公共卫生需求，即为没有匹配骨髓供体的患者寻找合适的造血移植物，美国逐渐新建了多个脐带血库。根据American Association of Blood Banks (AABB)和Parent'sGuide to Cord Blood Foundation的统计数据，美国现在有约50多个脐血库服务机构。以纽约血液中心为例，其于1992年启动国家脐带血计划（NCBP），由美国国立卫生研究院和国家心肺血液研究所提供资助，它是世界上最大的非营利公共脐带血库之一，拥有获得美国FDA批准上市用于造血干细胞移植的脐血干细胞产品-Hemacord。截至2015年3月，NCBP已经储存了6万多个脐带血单位，并为全球多个国家的患者提供了超过5,300份脐带血单位。
公共库和自体库
脐带血库根据其运作方式、服务对象、盈利性质和商业模式等特征不同可以分为公共库、自体库和混合库，美国的50多个脐带血库中，约24个为公共库，22个为私有库。
公共库为非盈利性质，一般有政府资助建设和运行，接收免费捐献的脐血，入库的合格的脐血属于脐血库所有，但面向全社会大众。而自体库则通过提取费用为个人或家庭提供定制的脐血存储服务，冻存的脐血属于冻存者或家庭，不对社会大众开放。而混合库则既提供公共库服务又提供自体库服务。
资料来源：Parent's Guide to Cord BloodFoundation，马念医药
表：脐带血公共库和自体库对比
|
公共库 （移植或科研） |
自体库 (移植) |
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盈利性质 |
非盈利性 |
盈利性 |
运营费用来源 |
政府资金为主 |
公司自筹 |
父母承担费用 |
免费 |
收费（一次性费用：1500-5000美元；每年维护费：150-200美元） |
脐血及干细胞持有者 |
保存库 |
父母或家庭 |
谁使用脐血及干细胞 |
非亲缘移植 |
儿童自己或其一级亲属 |
脐血及干细胞使用费用 |
每次移植或出售于研究3万美元 |
一般免费 (依据合同或协议) |
资料来源：PubMed，互联网，马念医药
因此，脐带血库根据公共库和自体库的不同，分别解决了社会对脐带血造血干细胞的不同需求，前者主要满足临床或科研对非亲缘关系造血干细胞的需求，后者则主要满足为儿童自己或一级亲属提前存储一份健康保障的需求。当归根结底还是临床应用的需求，实际临床应用潜力是内在需求。
3. 美国脐带血库的管理
美国FDA根据联邦法规第21章第1271节管理公共和私人脐带血库，对于脐带血产品，FDA将在异体使用的供体无关的脐带血(主要是指存在公共库的脐带血产品）归类于“人类细胞，组织和细胞和基于组织的产品”类别，要求符合“食品，药品和化妆品法案”中“药物”的定义和“公共卫生服务法”第351条下的“生物产品”，此类脐带血必须符合其他要求，并在生物制剂许可申请（BLA）下获得许可，或在使用前接受研究性新药申请（IND）。对于自体脐带血库及个人或家庭使用的脐带血，储存供个人使用并用于一级或二级亲属的脐带血也符合FDA规定的其他标准，使用前无需批准。私人信用卡银行仍必须遵守其他FDA要求，包括企业注册和列表，捐赠者筛查和传染病检测（用于原始捐赠者时除外），报告和标签要求以及遵守现行良好组织实践规定。
4. 脐带血库行业的快速发展。美国脐血库服务商在解决临床或患者对造血干细胞的需求的同时，也获得快速发展。根据统计，至2013年底，全球共有403万份脐血保存于自体库，73万份脐血保存于公共库。根据Grand view发布的研究报告，从2017年至2025年间美国脐带血库市场将快速发展，自体库CAGR增速为10.4%，公共库则达17.8%，而公私合营库高达19.2%的增速。
（注：这里的脐血库服务还包括与脐带组织和胎盘组织相关服务）
资料来源：Grand view Research，网络，马念医药
二. 中国脐带血库的发展
1. 发展简史：目前我国共有北京市、天津市、上海市、浙江省、山东省、广东省、四川省等7家脐带血造血干细胞库服务机构。
表：中国脐带血库发展简史
年份 |
事件 |
1996年 |
中国卫生部提出了在全国（北京、天津、上海、广东、四川、山东、浙江、重庆、辽宁、甘肃）设置10个脐带血库的规划。 |
2001年 |
卫生部发布卫办医发〔2001〕76 号通知。卫生部着手在全国规划设置脐带血库，确定2001～2005 年在全国规划设置510 个脐带血造血干细胞库。 |
2002年9月 |
北京脐带血库第一个通过验收并获得了卫生部颁发的第001号《脐带血造血干细胞库执业许可证》。 |
2002年11月 |
天津脐血库成为我国通过验收并获得执业许可证的第二家脐带血库。 |
2005年 |
卫生部发布卫医发〔2005〕500 号通知。下发了《采供血机构设置规划指导原则》，提出在2010 年前全国规划设置4～10 个脐带血造血干细胞库。 |
2006年 |
卫生部将脐血库的验收批准权下放到省级卫生行政管理部门。此后的两年间，上海、广东、四川、山东脐血库相继通过验收获得执业许可证。共有北京、天津、上海、山东、浙江、广东和四川7 省( 直辖市) 先后取得设置公共脐带血库批准。 |
2006年 |
卫生部将脐带血库作为特殊血站纳入血站管理。同年出台了《血站质量管理规范》和《血站实验室质量管理规范》，将脐带血库的管理纳入正规。 |
资料来源：卫计委，网络，马念医药
2. 中国脐带血库获得快速发展。
A. 至2012年底，我国已经建成脐带血库7家，储存异体移植用脐带血近8万份（公共库），自体移植用脐带血40 余万份（自体库），并提供临床治疗近2000 份，其中异体移植用脐带血占95.8%，为大众的健康做出巨大关系。
B. 同时，国内运营脐带血库的机构或公司也获得巨大成功，培育出国际脐血库 (美股)、中源协和、齐鲁干细胞（上文提及的南京新百的子公司）等上市公司。
三. 中国脐带血库行业的挑战和机会
1. 需求端和供应端的挑战：
A. 脐带血的造血干细胞含量较少，给临床移植应用带来技术性挑战。和骨髓相比，脐带血的一大特点是其含有的造血干细胞数量较少，研究显示脐带血移植物中的平均总有核细胞剂量小于平均骨髓移植物的约1/10，因此，单份脐带血常常不足够满足临床成人和青少年的造血干细胞移植对细胞数量的需求，这引起较慢或延迟的植入(engraftment)，这又可能导致严重的并发症和住院时间延长。因此，临床专家们正在试验一些新的移植方案，比如双份脐带血干细胞移植（利用脐带血干细胞移植对HLA配型要求较低的特点）、与特定骨髓（半嵌合）同时移植等。这可以大大提高公共库中供体无关的非亲缘关系脐带血的使用潜力。但对于自体库，尤其是国内以独生子女为主的实际情况，双份脐血移植法难以实现，这就大大降低了自体库应用的潜力。
B. 脐血入库、出库的标准有待进一步统一化、严格化、透明化。因为脐带血中造血干细胞的含量较低，为能够满足未来临床移植之用，在单核细胞数量上必须达到一定的标准才能最终入库存储，加上其他诸如微生物污染等等众多要求，最终能够符合标准而进入库存储的脐血实际较少，这在公共库尤其是明显。根据Cord Blood Foundation统计报告显示，约60-80%捐献给公共库的脐血被废弃或拒绝入库。中国医科大学附属盛京医院辽宁省脐血库于2016年发表的研究也提示类似情况，脐带血总废弃率高达54.6%。但对于自体库，因具有盈利属性，各家单位对入库和出库标准的掌握可能会较灵活，而这又可能影响未来的实际应用潜力和价值。
C. 自体库的实际应用率有待提高。根据2014年中国输血杂志上发表的文章《我国脐带血造血干细胞库监管现状及对策的研究》提示，至2012年，我国公共库的脐血存储量是自体库的5倍之多，然而，在提供的近2000份临床治疗移植中，绝大多数为来自公共库的异体移植用脐带血，占95.8%，自体库仅占4.2%。公共库的收益率约为2.395%，而自体库为0.21%。
D. 脐血应用端的研究开发的不足或缺乏，将会严重限制未来的应用价值和行业的发展前景。不管是公共库还是自体库，脐血存储的目的最终都是解决临床需求。世界范围内，尽管脐带血干细胞已经被用于80多种疾病的治疗，但最为成熟和常用的血液系统恶性肿瘤的治疗，其他疾病多仍然处于试验阶段。尤其是国内，脐带血的应用端的研发投入仍然很少，而这最终同样也会制约或降低存储的脐血的应用价值和潜力，进而制约行业的发展前景。
a) 医药、医疗研究，包括脐血后端应用性研发均具有高投入、高风险的特点：开始临床试验研究的高投入、及最终试验结果的不确定，企业不愿因承担风险；
b) 国内脐带血库且大多以收取存储费用为主要盈利模式，存储服务可以直接带来高额利润。加上国内脐带血库按照特殊血站进行管理，且禁止夸的确采血，这导致目前仅有的7家有资质单位具有一定的区域“垄断性”。因此，政策垄断基础上的低技术门槛性存储服务的高盈利能力导致企业进一步加强后端应用性研发的内在动力不大。
c) 不同于美国FDA按“生物制品”管理脐血产品，国内脐血应用现在均按照“医疗技术”由卫计委进行管理。这也制约了企业从卖存储服务向卖产品的转变。
E. 要避免”宝库”变“费库”。进出库标准的松动、应用性研究开发的不足。存储质量标准参差不齐: 如何定义能够入库存储的合格标准，比如最小细胞数量，尚缺乏统一标准，各家公司对标准的把控的严格程度也不均相同，容易导致不合格的难以将来应用的脐血入库，进一步导致“宝库”变成“废库”；
F. 脐带血供需关系发生新变化。“公共库的存储能力已经能满足临床需求，2020年前无需增添新库。” 2016年1月5日，国家卫生计生委发表《关于延长脐带血造血干细胞库规划设置时间的通知》的解读，其中名明确“目前，全国7家脐带血库公共库存储能力已经能够满足临床需求。同时，监管部门越来越重视公共库的作用。2016年解读还提及：为更好地发挥脐带血库的公益性，经相关部委批准，我委科学技术研究所正在筹建国家脐带血库。随着公共库存储的脐血数量的充裕、政府对非盈利性的公共库价值的重视和可能的投入加大，自体库储存服务对家长的吸引力也将受到一定影响。
2. 中国脐带血库行业的发展机会。说到机会重要讨论未来的事情，但这又常常总是最难最不靠谱的地方。所以还是采用“短期看政策、中期看技术和产品、长期看需求”的分析逻辑，用脚指头思考，马念觉得以下因素可能会影响国内脐带血库行业的未来发展。
A. 首先，还是政策调整。政策调整总是能够对行业产生快速深刻的影响。具体又主要体现在三个方面的政策调整，第一，脐血库管理政策。第二，脐血及脐血干细胞应用管理政策。前者将直接影响行业的门槛的转变，后者将促进行业盈利模式的转变。将行业从卖前端的存储服务转变为卖后端的产品、从政策门槛转变为技术门槛，这可以提高行业的核心技术水平，增强国际竞争力，从而促进行业的的可持续性发展。当然政策的调整总会涉及方方面面，并非易事。第三，如果前两个方面的调整牵涉会太大，那出台新政提高行业标准、加强行业监管总还是可以的，这当然也会促进行业更加健康的发展。
B. 其次，技术革新。技术上的革命性变化无疑会促进脐血及干细胞的应用，从而带来行业的大发展，对于对脐带血库行业感兴趣，这是需要大家密切关注的另一个方向。
a. 造血干细胞临床移植方案的进步。如前文所述，双份脐血干细胞移植等新方案的成功显然会提高脐血干细胞移植的几率和应用价值，进而促进行业发展。
b. 造血干细胞扩增技术的突破。和间充质干细胞等多种干细胞不用，造血干细胞的体外扩增技术一点是行业的难点，也是研发的重点。造血干细胞体外扩增技术的突破必将直接增强脐血临床应用潜力，从而大大推动行业的发展。
c. 脐血造血干细胞定向诱导分化技术的突破。脐血造血干细胞是人外周血各种细胞来源的祖细胞，因此，利用造血干细胞体外大规模生产制备特定免疫细胞已经成为细胞免疫治疗行业中的重要的研究热点之一。
d. 基因编辑、合成生物学技术和脐血细胞的结合。多种新兴技术在脐血应用研究中的应用将促进更多的技术突破，进而又促进脐血库行业的发展。
C. 最后，需求的变化。临床适应症研究的进展和突破。将来，随着越来越多的基础研究和临床研究的进展，脐血和脐血干细胞能够安全有效地治疗更多临床适应症被验证，可以促进更多的患者或大众的健康，这是促进脐带血库行业发展的。另外，人口结构的变化、以及人群疾病发病谱的变化，也将影响脐带血库的未来发展。
3. 总之，马念认为，短期内和中期内，国内脐带血造血干细胞库产业是机会与挑战并存。
（本文为马念医药平台独家整理，未经允许不可盗用，转载请务必注明原文出处、原文链接和作者马念）
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