孟志强教授专访 | 突破肝癌治疗瓶颈，免疫疗法“火力全开”

中国是全球肝病患者最多的国家。全球每年新发肝癌患者约78万例，其中55%来自中国。中国的肝癌高发于东南及沿海地区，常见致病因素包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素、饮水污染、酒精、肝硬化、性激素、亚硝胺类物质、微量元素等。

肝癌是全球所有癌症死亡中的第3大致死原因，中国肝癌患者当前诊疗条件下的5年生存率只有12.5%左右。2013年中国肝癌死亡人数约35.81万人，其中继发于乙肝的死亡约占45.69%，丙肝则占37.48%。中国自20世纪90年代起普及乙肝疫苗接种，明显降低了乙肝病毒感染率。虽然中国乙肝继发的肝细胞癌发病率近几年在下降，但是胆管细胞型肝癌的发病率却在上升，因此中国的肝癌总体发病率并没有太大变化。

免疫治疗时代的到来丰富了肿瘤临床治疗手段，为患者带来了更多治疗选择。纳武利尤单抗注射液（O药）是目前全球唯一获批肝癌适应症的PD-1抑制剂。2017年9月，纳武利尤单抗通过快速通道，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。而且今年6月15日已经以非小细胞肺癌的适应症率先在中国上市，开启了中国免疫治疗时代。

在肝癌防治形势最为严峻的中国，纳武利尤单抗注射液能否打破现有治疗格局并满足患者的临床需求？在CSCO2018大会上，中国肝癌治疗领域的权威专家、复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任及中西医结合科主任孟志强教授接受了媒体采访，详细阐述了肝癌治疗的现状和未来研究方向。

肝癌分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌起源于肝脏的上皮或间叶组织，包括肝细胞癌（HCC，约占85%-90%）、胆管细胞型肝癌（ICC，约占5%）以及极为罕见的同时存在这两种成分的混合型肝癌（HCC-ICC）。继发性肝癌则是全球其他器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏，一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。

常规的肝癌临床治疗手段包括手术、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、局部消融治疗、放射治疗、系统的化疗和分子靶向治疗、免疫肿瘤治疗，分别适用于不同特征的肝癌患者。由于肝癌发生机制复杂，异质性极高，难以找到驱动基因，导致了除抗血管生成之外的很多肝癌靶向药物开发都遭遇失败。索拉非尼之后，肝癌的靶向药物开发多年没有进展，近年获批的瑞戈非尼、仑伐替尼同样也是抗血管生成的机制。

孟志强教授指出，当前中国肝癌治疗存在三大难点。一是，早期肝癌患者术后的复发预防很困难，目前尚没有一个非常有效的方案能够预防肝癌的复发，或者是再次发生，多中心地发生。二是，中期肝癌患者采用指南推荐的化疗栓塞标准治疗无法进一步提高疗效，即使结合索拉非尼等抗血管生成药物，在既往临床研究中也未能延长患者生存期。三是，晚期肝癌患者无法从现有的药物治疗中获益，抗血管生成靶向药物的疗效还都比较局限。

免疫治疗时代的到来，特别是纳武利尤单抗注射液的肝癌适应症被美国FDA批准上市，打开了大家对于肝癌临床治疗的想象空间。比如在纳入中国肝癌患者的重点研究CheckMate—040中，索拉非尼治疗后疾病进展或不耐受的晚期肝癌患者，接受纳武利尤单抗注射液单药治疗后中位总生存期有15.6个月，1年总生存率达到60%，获得缓解患者的缓解持续时间可以达到16.6-19个月。对于未接受过索拉非尼治疗的患者，接受纳武利尤单抗注射液单药治疗后中位总生存期有28.6个月，1年总生存率达到73%。此外在这次研究中，接受过索拉非尼治疗的亚洲人群和ITT人群的治疗反应和生存率是相当的，其中1/3（34.5%）亚洲患者生存超过2年，并且1/3（34%）的亚洲乙肝感染HCC患者生存也超过2年。

对此，孟志强教授表示：“免疫疗法对部分患者有非常好的疗效，它和既往药物治疗的特点也不太一样。第一，它的不良反应相对是比较容易控制的；第二，一旦起效，持续时间非常长，和既往的抗血管生成药物相比，有效率有明显的提升（既往的抗血管生成药物有效率大概在5%，现在上升至15%到20%），这是一个很大的进步。所以，免疫疗法上市后，肝癌的治疗格局将会发生重大的改变，且晚期肝癌患者的生存时间将得以延长。相信将来很多研究对中期肝癌，早期肝癌也会有所帮助，而这些研究已经在开展当中，我想三、四年之后，就会有一个答案了。”

早期肝癌患者通常没有什么特异性症状，大多数人没有任何临床表现，少数人会出现右上腹不适、腹胀、食欲不振等症状，因此肝癌患者确诊时通常已经都进展到了中晚期。在国际指南当中，晚期肝癌大多考虑系统治疗，比如化疗和抗血管生成药物。

索拉非尼在2007年获得FDA批准，是第一个获批用于肝癌的抗血管生成药物，作为一线治疗的标准药物在临床应用多年。直到2017年瑞戈非尼上市，晚期肝细胞癌患者才有了二线靶向治疗用药。 

对于新兴的免疫治疗在肝癌领域的应用，实际上临床医生在刚开始时还是抱有疑虑的。因为肝癌患者多见于HBV感染的患者，这些人群的机体和HBV病毒是相对耐受的状态，大部分患者是处于免疫抑制的状态，临床医生曾担心使用免疫检查点抑制剂会让病毒爆发，但在临床试验中发现并不会这样。纳武利尤单抗注射液这类免疫疗法的毒性很少见，不良反应和预想的也不一样。目前，很多不同类型的免疫治疗药物在开发肝癌适应症，包括PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂，也包括如火如荼的CAR-T疗法。 

肝癌是全球常见恶性肿瘤，成因复杂、治疗困难。孟志强教授认为肝癌临床治疗未来10年应该聚焦在免疫治疗上，而且联合疗法将是重点发展方向。临床实践也证明，多种方法联合治疗能够推动肝癌临床治疗效果的提高。现在已经有几项联合研究初步结果显示了比较好的苗头，把有效率从15%-25%提高到50%-60%。当然，这些研究都是很初步的，样本量非常小，但至少让我们看到一个很好的前景。

孟志强教授同时告诉记者：“联合治疗在提高疗效方面也并不像我们想象的那么简单，联合治疗不一定都会1+1＞2，有时候也可能是≤2。怎么设计联合治疗方案是非常重要的。既往很多联合治疗的方案从理论上看是非常完美的，但结果和预想的完全不一样。这其中，患者群体的选择至关重要。”

纳武利尤单抗注射液已经在美国获批用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）。虽然尚未在中国获批肝癌适应症，但毫无疑问很多肝癌患者都对这个“神药”有非常高的期望值。

在谈到免疫检查点抑制剂与介入治疗联合的新思路时，孟志强教授首先与记者介绍了一种临床上常遇到的棘手状况。中期肝癌患者的肿瘤无法手术切除，又没有发生血管侵犯及肝外转移，病灶主要局限在肝脏单器官上。这部分病人既往的药物治疗选择和疗效都是比较有限的，因此肝癌治疗出现了一类有别于其他肿瘤的治疗措施，即栓塞治疗。肝癌的特征就是它的动脉血液供应特别丰富，而栓塞的基本原理就是通过把供应肿瘤的血管拴死掉，缺血缺氧导致肿瘤的坏死。化疗栓塞在过去十年中，进展非常缓慢，想进一步提高疗效也非常困难。如何延长这部分患者的生存周期，是临床一直在思考的问题。

“以纳武利尤单抗注射液为代表的免疫治疗是否能提高这部分患者群体的疗效，虽然现在还没有一个明确的答案，但将来在临床上可以更聚焦在一些晚期当中偏早期的患者。因为做栓塞的病人生存期是20多个月，如果要锦上添花，这个花要特别鲜艳才足够显眼。但是到C期的病人，属于雪中送炭，可能有一点疗效就比较明显了。C期的病人跨度很大，从小分支，二级分支，到主干，肝外的血管侵犯，病人的生存差异是非常大的。因此，我们到底选取哪个阶段的患者来联合，是将来要重点解决的问题。”

可以说，免疫时代的到来为肝癌患者带来了新的曙光，也使得医务工作者备受鼓舞。但我们也要认识到目前晚期肝癌尚无机会治愈。肝癌发病机制复杂，风险因素多。乙肝疫苗接种是预防HBV感染进而诱发肝癌的有效手段。对于感染HBV的高危人群，一方面是尽量不要饮酒，控制水污染，食品卫生等。另一方面就是定期筛查和体检，争取做到早期发现，早期治疗。

目前免疫治疗药物在中国尚未获批用于肝癌治疗，但据CheckMate—040研究结果显示，亚洲肝癌患者疗效以及亚洲乙肝感染肝癌患者的疗效和全球患者效果无差别，疗效显著持续，总生存获益趋势向好，安全性也能得到保证。我们期待在不久的将来，它能为更多中国肝癌患者提供新的治疗选择。