“新药梦之队”队长——视频专访华东理工大学药学院副院长李剑教授
药明康德/报道
在华东理工大学药学院的办公室里，我们有幸结识了对新药创制充满激情的李剑教授。他给自己团队取名，就叫“新药梦之队”。在他构建的上市新药实体库中，静静地安放着超过1400种上市药物，他满怀希冀地告诉我们：“不要小看这些小小的玻璃瓶，这就是我们的造梦空间。将它们作为探针分子可以研究出崭新的作用机制，开发出全新的结构。或许它们之中就蕴藏着可以令人类逆转衰老、益寿延年的秘密。”
李剑教授在沈阳药科大学完成本科、硕士课程之后，于2003年进入中科院上海药物所攻读博士学位。毕业之后参与了华东理工大学药学院的创建和发展，2012年入选国家优秀青年科学基金。其团队的研究方向聚焦于“老药二次开发”，独立构建了国际排名前列的已上市药物实体库，参与3项新药专利的市场转让，于2016年获得药明康德生命化学研究奖。
“造梦空间”的寻梦之路
药明康德：新药开发的研究周期非常长，所以国内外也有不少学者聚焦于老药新用。您在这个领域的研究有哪些与众不同的聚焦和特别的方向？
李剑教授：老药二次开发一般来说分两个层面。第一类是找到老药的新适应症用途，比如有不少学者成功地从中医古籍验方中寻找到良好的药物分子线索。中国科学院院士陈竺将砒霜和传统的抗真菌药物全反式维甲酸联用治疗急性早幼粒细胞白血病；中国医学科学院药物研究所所长蒋建东教授发表的论文证明常用止泻药黄连素（小檗碱）也可以降糖降脂甚至抗肿瘤。这样的发现属于二类新药发现，被最新的药物注册分类管理办法认定为2.4类新药。
第二类是另外一个层面的二次开发，指的是在原有药物新适应症治疗机理的基础上，设计出新的药物结构，按照一类新药的方法去研究。比如我的团队发现抗真菌药物萘替芬有抗耐药菌的潜在作用，新的用途预示着新的靶标，所以我们基于萘替芬开发了全新的化合物；这是一个典型的老药二次开发案例，我们希望把它当作first-in-class的1类新药来申报，并且将它推向临床。
传统新药研发的模式，是利用有机小分子库进行筛查，而我的团队是利用上市药物样品实体库。因为将已上市的药物作为探针分子，在新靶点基础上再遵循传统药物化学研究思路，以老药为先导结构，进行结构修饰。这样开发出的类似化合物假定具有相似的安全性，所以临床试验的成功率要高很多。
药明康德：在老药二次开发的过程中，您还发现了哪些激动人心的靶标？今后会有关注哪些重要的科研领域？
李剑教授：我的团队成员和专攻药理学、生物学的同事合作，通过高通量表型和分子筛选模型，目前已经发现了超过10种老药的新用途，其中有3种都有抗老年痴呆的潜在作用。
▲李剑教授在华东理工大学校园
两千年前的秦始皇就渴望炼制丹药长生不老，这可能是一个高不可攀的愿望，但是现代科学却可以帮助人类延年益寿。至今为止关于生命体衰老仍有许多未解之谜，相关的机制可能包括染色体复制端粒磨损、氧化自由基积累、外周组织器官老化等等。
生命是最最神奇的魔法，细胞里的行动是复杂而精确的，单一的衰老按钮可能触发一连串的级联反应。其他组织器官的衰老以后也许可以依靠干细胞培植和器官移植来治疗，中枢神经系统的衰老问题还一直没有解决。所以，我们目前希望从人体中枢神经的衰老研究入手，因为中枢神经好比人体的CPU，它控制着所有人体其他器官的衰老进程，也许这个研究方向会是我们实现逆转衰老、延长寿命的突破口。
药明康德：您参与过3项新药专利转让的项目，对于新药研发取得的成绩，以及学术成果转化道路上的挑战，您有哪些值得分享的经验和难忘的经历？
李剑教授：多年的新药研发经历中，我有一个切身感受，就是不能和市场脱节、而只从学术角度来讲创新。科学家需要与医药企业和临床医生多交流。围绕着科技成果转化，我曾经多次参与过和企业界的商业谈判。经历过这个复杂的过程，我学会了换位思考，从企业、市场、病人的角度来看自己研究的产品。
药物开发和其他应用类学科有一定区别，我们的产品从立项到产品问世，周期比较长，所以是高风险、高投入。华理药学院成立12年来，初步统计有3个候选新药实现技术转让，每一个新药研发的项目都是长期工程。正因为如此，每一个立项的决定都要慎重再慎重。现在所有的研发立项之初，我都会扪心自问：自己要瞄准哪一个目标人群？对于这一类病患而言，是否存在着未被满足的医疗需求？如果已经有药物问世，品种有多少、是否还有不足之处、有哪些具体的劣势是可能被我超越的？
▲李剑教授在自己的办公室里
相反，如果只是闭门造车，可能就只是在追随热点跟风研究，或者满足于某些疗法在动物水平的试验数据，未必能使理论前景转化为临床效果。在有了被市场和病人切实需要的产品问世之后，我们才能助推新药拿到临床批件，并和企业一同将新药推进到临床试验阶段，从而跨越科技成果转化的各种天然障碍，让各种研发项目的价值与市场化的投资和应用接轨。
桃李不言 薪火相传
李剑教授的“新药梦之队”微信群中包括了所有执教过和在读研究生。他在自己的微信里曾写道：感谢一届又一届愿意追随我寻觅治病良药的学生，随我投身“新药梦之队”的愿景，等我退休了，有幸能培养出一群同梦的弟子足矣；国家需要我们这样的“堂吉诃德”，待到山花浪漫时，她在丛中笑。
药明康德：您在学术成长的道路有哪些难忘的转折点，有哪些令你难忘的师长对自己产生了重要的影响？
李剑教授：不论是学业还是教职工作的进程，我都是一个很幸运的人，而这份幸运很大程度上得益于中科院上海药物所蒋华良教授的教导。2003年在博士考试的面试过程中，我有幸结识了蒋华良教授（现任上海药物所所长）并被破格录取。我在很多年以后才知道，为了能够录取我这名学生，他当年曾和陈凯先院士向中科院打了特殊报告。我毕业之后，他成为华东理工大学药学院的首任院长，并希望我能够协助他参与学院的创建工作，于是2006年我成了这里最早的一批教师。
我在当了3个月的讲师之后破格提升为副教授，在2011年成为教授，在这段时间里，我就30多个药物靶点进行了研究，并发表了相关论文；之后我又获得了2012年国家基金委设立的首届优秀青年基金资助，所以在学术科研上有了更多的经费支持，可以做更多长远的计划。这个过程可能比有的同仁花费得要短一些；而作为一位没有过海外教育背景、本土培养出来的学者，能取得今天的成绩，我觉得自己尤其幸运。
▲李剑教授在实验室里工作
药明康德：所谓千里马常有，而伯乐不常有。蒋华良教授无疑是您人生中的伯乐。而今您自己也成为了一名高校的教师，您如何看待自己作为科学家与高校教师之间的角色平衡和精力分配？
李剑教授：我从博士毕业后就到高校任教，可以说我一直在和学生们一起成长。一年又一年的摸索过程中，也积累了不少心得。现在我已经当了11年的老师，培养毕业了30多名研究生，在读的研究生还有20个左右。虽然学校允许我每年招6名研究生，但通常我不会把招生名额全部用满，而是希望能契合课题组的空间和经费。我常常想，作为一个博导在65左右退休，估计能培养出200名左右研究生。他们中即使能有一小部分人成为教授或者知名学者，我也是为国家做出了自己的贡献。
我觉得高校教师与研究所的研究员有本质的区别。研究员的重心是科研，但是高校很重要的一点就是培养人才。除了培养自己课题组的研究生，我还坚持每年为本科生授课。虽然赶到奉贤校区为本科生授课非常费时，但是不论我以后的工作有多么忙碌，也要把本科专业授课坚持上下去，我觉得这是自己作为大学老师应尽的义务和责任。
▲李剑教授在大明湖畔
药明康德：除了普通的高校执教工作，您还承担了高校中的院系领导的角色，这是否成为了一个对学生跨越学科的联合培养的契机？
李剑教授：过去纯粹从事科研工作，我有时候会比较急躁；现在行政教学的任务使我的工作量翻了倍，反而使我变得更加有耐心。
另外是自己的组织管理能力有很大的提高：过去我可以一对一和每个学生交流，了解他们每个人的课题进展。但现在分身乏术，显然我不可能随时跟进每一个人的课题或者修改他们每个人的论文。所以我现在把学生按照课题的相似程度分成若干小组，安排1-2个博士生带2-3个硕士生，每周的例会上大家用PPT向我汇报各自课题小组的进展，我发现这样的分组模式非常有利于小组之间的传帮带。
第三个收获是使我的学生管理思路得以迭代升级。以前我的学生们关注单一的药物化学和有机化学合成，他们的一些小成果还需要药理学的师生进行药物活性筛选，这样来回反馈数据的过程不仅耽搁时间，学生的能力也会比较单一。现在的市场在所有行业都在呼唤复合型人才，所以我鼓励学生依托学院现有的条件，承担合成之外的其他简单体外筛查工作，遇到困难再与其他院系师生合作，然后保证合作权益共享；这样既节约我们自己和其他合作部门的人力，也能更好地推动项目发展，并且全面培养学生的综合能力。
庄谐并举 同心共济
在李剑教授的办公室，书橱里放满了各种奖杯证书，还有生命科学领域内不同学科的大部头论著；而实验室里的玻璃面上，却也有不少同学们的古典诗词涂鸦之作。对于情理兼具、庄谐并举的团队小环境，教授颔首微笑。
药明康德：除了产学研联动之外，生活中有哪些工作之外的爱好、活动给予了您特别的收获和动力？
李剑教授：我这个人很外向，爱好也不少。我是华东理工大学的资深钓鱼粉丝，有全套的钓鱼工具，也会参加学校钓鱼协会每年组织的活动。另外我还非常喜欢踢足球，上海青年联合会旗下有一支青年足球队，我就是里面的成员之一。运动不单是锻炼身体，也是交朋结友的平台。我一直觉得朋友圈庞大的人会活得更加健康快乐。而独学无友的人，性格和工作都会因此受到负面影响。
▲李剑教授与足球名将孙雯合影
不论你从事何种工作，压力无处不在。比如我的压力其实也巨大，课题组生存、行政管理、家庭育儿等等，如果一直处于封闭的心理环境，可能铁打的人也扛不住。对于两个女儿的教育，我没有像很多年轻的家长一样过度焦虑，而是希望她们快乐成长，未来的职业规划也充分尊重孩子们的意愿。对于自己的身心调剂，我则很受益于志同道合的朋友，好友相逢既是对身心的放松，也能带给你不同的视野和兴趣爱好。
▲李剑教授在长春的滑雪场
药明康德：在一个新药创制最好的时代，您对自己的职业规划和国家的研发大环境有什么展望？
李剑教授：年轻的时候我曾立志成为一位专攻学术、心无旁骛的科学家；而现在我也承担了很多行政管理工作，所以志向的重心有了不同的维度。如果从此我将工作的天平更多偏向管理工作，这也是很有挑战很有意义的视野，但我还是希望自己能在学术研究和管理育人两方面都能有所收获。
对于新药创制在未来10年左右的快速发展，我抱有非常乐观的信心。因为新世纪以来中国在生命科学领域有了很好的海外和本土人才储备。在中央层面，国家重大新药创制实施了3个五年计划，打造了很多大型的技术平台，这使得学者们进行新药研究的效率事半功倍，所以一大批1类新药将应运而生。除了政策之外，资本的蓬勃发展也为我们创造了很好的条件；我期待自己的团队和未来的学生们，能够在这个好的时代里，更好地实践着治病救人的使命。
