新药2018丨20款大分子生物药处于BLA状态，4款PD-1火热进行中
文丨药 疯
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近年来，国内生物药发展迅速，许多大型制药公司已经开始配置自己的生物药管线，一些小型创新型制药公司甚至完全以生物药为生命线，生物药的开发已由浅尝辄止，转变为“赶进度、拼速度”！截至目前，国内已有20款大分子生物药进入到报产BLA状态，其中4款为当下极为火热的PD-1单抗药物，且都处于进行当中，非常值得业内人士及患者关注！
通过数据查询，当前处于BLA报产阶段的“中国1类”生物药，共20个品种，其中，12个品种处于“进行中”。治疗领域方面，主要涉及肿瘤和感染性疾病，靶点方面主要涉及PD-1、Immunostimulator。重要信息见下表：
（排名不分先后）
江苏恒瑞卡瑞利珠单抗
重要临床信息
2018年9月在CSCO年会公布结果显示，卡瑞利珠单抗治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)显示出很好的疗效，IRC评价的ORR达到了 84.8%，CR 率达 30.3%。研究期间可观察到患者靶病灶肿瘤负荷明显减少。研究者评价的ORR和CR率分别为80.3%和36.4%。在安全性方面，卡瑞利珠单抗单药治疗复发/难治性cHL患者安全性良好，不良反应可耐受。
联合阿帕替尼治疗消化道肿瘤：标准治疗复发的肝癌、胃癌和食管胃交界癌：截止至2018年2月，研究共招募42名患者，结果显示SHR-1210与阿帕替尼在HCC、GC、EGJ癌症患者中联合用药，显示出可控的毒性。而在已经接受过治疗的HCC患者中，有观察到特别令人鼓舞的临床活性（PR率为54.5%）。
研发里程碑
2015年1月，SHR-1210的临床申请获CFDA受理。
2016年4月，对晚期实体瘤的临床I期研究在中国启动，以评估其安全性及耐受性。
2017年4月，对复发或转移鼻咽癌患者的临床I期研究在中国启动，以评估其联合GP（顺铂联合吉西他滨）治疗的安全性和有效性。
2018年4月，卡瑞利珠单抗的生产申请获得国家局受理，且于2018年8月，纳入优先审评程序，用于既往接受过至少二线系统性治疗的复发/难治性经典型cHL患者的治疗。
信达生物信迪利单抗
重要临床信息
2018ASCO
信迪利单抗治疗复发/难治经典型淋巴瘤（R/R-CHL）的II期临床研究ORIENT-1的初步结果；96例中国患者，24周随访；结果显示信迪利单抗治疗R/R-CHL患者的ORR达79.2%，疾病控制率（DCR）高达97.9%，达到预设的统计学目标；中位缓解持续时间尚未达到，绝大部分患者依然处于持续的疾病缓解；研究过程中也未发现非预期的安全性问题，安全性特征与同类产品相似。
2018年CSCO
信迪利单抗（IBI-308）单药治疗既往标准治疗失败的神经内分泌肿瘤的临床Ib期结果显示，该研究共有25例患者已入组，其中22例为可评估患者，客观缓解率（ORR）达到22.7%；19例为分化差的神经内分泌癌，ORR为26.3%；中位缓解持续时间为5.8个月，中位无进展生存期为2.2个月，中位生存时间尚未达到；信迪利单抗在神经内分泌肿瘤中的安全性特征与其他瘤种相似。IBI308单药用于标准治疗失败的晚期非小细胞肺癌治疗的一项Ib期队列C研究结果显示，该研究共有37例二线及以上治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者入组，其中34例为可评估患者；中位随访8.4个月后，确认的ORR为17.6%（irRECIST标准），中位无进展生存期（PFS）为2.8个月，中位总生存期为13.8个月，单药显示出良好的抗肿瘤活性。安全性特征与同类产品相似，不良事件的发生率和严重程度与之前报道的其他PD-1抗体总体一致。
研发里程碑
2016年3月，信达生物IBI308提交临床申请。
2017年5月，启动二线治疗晚期或转移性鳞状非小细胞肺的III期研究。
2017年12月，向国家局递交信迪利单抗注射液生产申请，适应症为霍奇金淋巴瘤。
2018年1月，信迪利单抗在美国的IND获得批准（使用中国临床数据，直接进入临床II/III期）。
2018年4月，信迪利单抗注射液的生产申请再次提交，并纳入优先审评程序。
2018年9月，对鳞状NSCLC随机双盲的临床III期研究启动，旨在评估信迪利单抗联合卡培他滨+顺铂/卡铂化疗的安全性及有效性。
2018年9月，IBI-308对晚期或者复发的非鳞状NSCLC患者的一项III期临床研究完成首例患者给药。
2018年10月，IBI308联合IBI305治疗，已获得国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件，拟开展在非小细胞肺癌和肝癌患者身上的临床研究。
百济神州替雷利珠单抗
重要临床信息
2018年7月，tislelizumab治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）中国患者的关键性临床II期试验独立评审的初步主要结果，具体如下：这项单臂关键性试验入组了70位自体干细胞移植（ASCT）失败或不适合ASCT的cHL患者。截至数据截点为止，中位随访时间大约为6.0个月。独立评审委员会于2018年6月提供的评审结果显示：ORR为73%，包括50%的CR，中位缓解持续时间尚未达到；不良事件发生的频率和严重性与先前报道的tislelizumab临床I期安全性和耐受性数据总体一致，或者，在某些免疫相关事件中，如甲状腺功能减退及发热，与先前报道的其他PD-1抗体用于治疗cHL患者的数据一致。
2018年9月，百济神州于CSCO会议公布替雷利珠单抗与化疗联合治疗作为中国晚期肺癌患者一线疗法的2期临床研究初步结果概要。截至2018年6月5日数据截点为止，35位患者仍继续接受治疗。因不良事件（AEs）而中断治疗在三位患者中出现。51位患者接受至少一次基线后肿瘤评估并符合评估条件。客观缓解率在16位可评估的非鳞状NSCLC患者中为56%；在15位可评估的鳞状NSCLC患者（亚组A）中为80%（均为确认部分缓解），在六位鳞状NSCLC患者（亚组B）中为67%（均为确认部分缓解）；在17位可评估的SCLC患者中为82%（47%为确定部分缓解；所有达到未经确认的部分缓解的患者仍在继续接受治疗）。
研发里程碑
2018年1月， 作为晚期不可切除或转移性食道鳞状细胞癌患者的潜在二线治疗的III期临床试验实现了首例患者给药。
2018年4月，一项全球II期临床试验实现首例患者给药。该试验旨在评估tislelizumab在先前接受过治疗的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者中的疗效和安全性。
2018年7月，联合化疗作为潜在一线治疗针对中国IIIb期或IV期非鳞状非小细胞肺癌患者的临床3期试验实现首例患者给药。
2018年8月，勃林格殷格翰和百济神州提交治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤的上市申请获得国家局受理。
上海君实特瑞普利单抗
重要临床信息
JS001 针对晚期黑色素瘤在中国的临床II期研究，截止至2017年9月15日，研究完成了患者招募，共计128名受试者。截止至2018年1月4日，结果显示：观察1例CR、24例PR和48例SD之后得出ORR为20.7％、DCR为60.3％。而与CSD（35.3％）和非CSD（33.3％）相比，口腔（14.3％）和黏膜（0％）亚型的ORR较低。研究在肢端（53.1％）和黏膜（42.1％）的黑素瘤受试者中获得显著的DCR。由于大多数响应（23/25）仍处在进行中，中位响应时间尚未获得。该研究中没有与治疗相关的死亡。最常见的与治疗相关的AEs为1/2级，包括蛋白尿（25％），ALT增加（25％），皮疹（22％），高血糖（20％），淀粉酶增加（18％），白细胞减少（17％），贫血（16％），白癜风（16％），AST增加（16％），瘙痒（14％）和甲状腺功能减退（13％）。治疗相关的3/4级AEs发生在18％的受试者中。
研发里程碑
2016年3月，JS001对实体瘤的Ia期临床研究开始招募患者。
2016年12月，一项评估JS001治疗晚期胃腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌的多中心、开放Ib/II期临床研究在中国开始，预计将于2019年10月完成。
2018年3月，JS001黑色素瘤适应症的生产申请，获得国家局受理。
2018年7月，JS001与CM082联合拟用于既往未经治疗的局部进展或转移性黏膜黑色素瘤的临床试验申请已获国家药监局受理。
从4款PD-1单抗药物来看，BLA状态所对应的适应症为霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤，完全符合之前O药、K药等PD-1药物的适应症路径；而从这4款单抗药物的其他适应症进展来看，开发公司对产品还是非常有信心的。
而国内当前处于BLA状态的生物药，另一个重要方向亦不容小觑，即Immunostimulator，可以说，这个方向在全球是最为火热的方向！但国内对于该方向所开发的药物，相对而言，并没有集中于热门的治疗领域，所以没有形成一定的关注度！
总之，国内生物药的发展还是非常喜人的，一些纷纷赴港上市的新型生物制药公司，大都也是依靠着自己的生物药管线（生物类似药的发展也同样值得关注）！不过，国产创新型生物类似药，尤其是肿瘤领域方面，能否获得超越小分子化药的成绩（如埃克替尼、阿帕替尼、安罗替尼等），还为未可知！
数据来源：Pharmcodia
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