肺癌获得性耐药机制被发现 三代EGFR抑制剂新联用药物会是……
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来源：免疫时间
随着肺癌患者的生命不断延长，甚至有望跨越五年、十年的生存期，靶向药物出现耐药在所难免。近日，来自美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究者发现了一种让肺癌产生获得性耐药的机制——Aurora kinase A参与了非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药过程，联合使用EGFR抑制剂和Aurora kinase A抑制剂，在小鼠中可以增强疗效推迟耐药。该研究发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。
评论认为，这一组合疗法在临床前的良好表现，有望给晚期肺癌患者带来新的希望。
作为目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌在中国每年肺癌新发病例达78.1万例，并且这一数字仍在上升。有研究者预测到2020年，每年新发病例和死亡病例将分别超过80万和70万。与此同时，随着相关驱动基因突变及肿瘤信号通路的发现，以小分子靶向药、免疫治疗为主的肺癌相关创新药开发不断加速。随着这些药物的上市，显著改变部分亚型肺癌患者的生存期，带来生活质量的提高。
在中国每年新发肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占八成。小分子靶向药是驱动基因阳性晚期NSCLC患者的首选治疗策略。其中EGFR突变是最常见的驱动基因突变，常用的治疗药物第一代分子靶向药厄落替尼、吉非替尼和埃克替尼，二代靶向药阿法替尼、达克替尼，相比放化疗，能精准抑制肿瘤，副作用更小。
然而，伴随患者长期生存，耐药的发生在所难免。T790M突变是目前一、二代靶向药最主要的耐药机制。有研究表明有近60%的耐药患者治疗后，在突变位点出现新型的药物突变，其中T790M突变是最常见的耐药机制。这一突变已经发现可以改变药物结合力及表皮生长因子受体的酶活性。目前研究发现，耐药后T790M突变与否，与患者接受一线或二线TKI治疗的疗效持续时间直接相关。为此针对耐药靶点的、三代靶向药物就针对EGFR T790M突变来调节。可即使如此，疗效仍然难以持久，患者在十余个月的缓解后仍然要面临肿瘤复发的状况。
因此，监测肿瘤在靶向治疗下的进化，继续寻找获得性耐药的原因成为业界重要的方向之一。
UCSF的研究者针对多种具有突变EGFR的肺癌细胞系进行了试验。在体外组织培养中用针对EGFR突变蛋白的第三代靶向药物——osimertinib或rociletinib处理细胞诱发针对TKI的耐药性后，用另外94种药物测试看看是否有可能逆转获得性耐药。随后，研究人员发现，当于osimertinib或rociletinib联合使用时，针对Aurora Kinase A的蛋白质的药物能够杀死癌细胞。当研究人员将肺癌患者的耐药肿瘤移植到小鼠中时，也观察到类似的结果：当单独用EGFR抑制剂治疗小鼠时肿瘤继续生长，但同时联用两种靶向药物则可使肿瘤缩小，且在小鼠研究中没有观察到毒性。
研究人员认为，与细胞周期调控相关的Aurora Kinase A，在细胞减数分裂和有丝分裂过程中有重要作用。由于不是肺癌的驱动基因，本身并不能促进肿瘤生长，因此此前仅针对Aurora Kinase A的靶向治疗未能阻止癌症的进展的原因， Aurora Kinase A提供的是肿瘤细胞避免凋亡的途径。因此通过同时靶向突变EGFR和Aurora Kinase A，能有效地击杀肿瘤细胞。
“Aurora Kinase A此前未与癌症耐药性相关联，它是一种产生耐药性的新途径。”论文作者UCSF生物工程和治疗科学系副教授Sourav Bandyopadhyay博士表示，希望研究能够重新激发医药公司对细胞周期抑制剂的兴趣，这类分子在与其他靶向治疗相结合时具有令人惊讶的能力。
除发现这一针对肿瘤耐药性的新组合疗法外，研究人员在多名晚期肺癌患者的耐药性肺癌活检组织中发现TPX2的蛋白质表达水平升高。结合TPX2可以激活Aurora Kinase A的已知研究结果，研究者认为，TPX2蛋白质水平可帮助临床医生确认肿瘤是否适用新的联合疗法。Bandyopadhyay表示，下一步将在临床上验证EGFR抑制剂+Aurora Kinase A抑制剂联合使用的效果，以及TPX2作为生物标志物的准确性。