CAR-T应用新突破：可狙杀肿瘤还有可能掀起抗艾新革命
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来源：免疫时间
近期，波睿达生物获得首个CAR-T治疗HIV发明专利授权，这是基于嵌合抗原受体在血液肿瘤临床研究中取得的巨大成功，创造性开发出能杀伤HIV病毒感染细胞CAR-T治疗全新途径。
早在2017年10月，武汉波睿达生物科技有限公司在国际临床实验注册中心完成CAR-T免疫细胞技术治疗 HIV感染性疾病的临床注册，同年波睿达生物在全球范围内率先开展人体临床研究试验。
在艾滋病的治疗历史上，有高效抗逆转录病毒治疗和鸡尾酒疗法，然而均有局限性。患者需要终生服药，有严重的毒副作用，还会出现耐药毒株。更重要的是其不能彻底清除病毒，主要是因为药物仅对复制中的病毒有效，但不能清除HIV病毒再感染的细胞。一旦抗逆转录病毒治疗中断，几乎所有患者体内病毒血症会迅速反弹。这些都会直接威胁HIV感染者的生命。
波睿达生物研制的针对HIV病毒感染的CAR-T，具有高亲和力、广谱杀伤性、高安全性等特点，克服了CAR分子设计本身的缺陷，利用能与病毒蛋白 gp120 和 gp41 高度特异性结合的广谱中和抗体作为 scFv，能与目前绝大多数的 HIV-1 的病毒株结合，增加其临床适应性。同时，改造后的CAR分子提高了扩增和存活率，增加了临床的有效性和安全性。
其以靶向HIV gp120 的CAR分子转导CD8+T细胞重建HIV特异性的T细胞免疫，赋予其在人体内持久性和特异性杀灭HIV感染细胞的能力，并实现HIV感染的CAR-T细胞精准治疗。该技术最大的创新点就是CAR-T细胞能直接杀死HIV病毒感染的细胞，并能与病毒激活剂药物联用，清除在“鸡尾酒疗法”中存活的“漏网之鱼”，达到治愈的目的。
2017年12月，波睿达生物与武汉市金银潭医院正式开展临床研究试验，评价 anti-gp120 CAR-T 细胞治疗对 HIV-1 感染初治受试者的安全性和耐受性。
试验分两组同时进行，在不同的预处理方案下开展治疗。在治疗过程中，回输anti-gp120 CAR-T细胞后，选择性地联合HAART治疗方案，根据受试者的临床反应做好数据的记录与分析。在治疗观察期间，记录CD4+、CD8+、病毒载量变化，分析CAR-T在受试者体内有效性，同时分析判断安全性和免疫评价。
据悉，此次研究周期中，筛选入组阶段为 28 天，治疗观察至回输后 90 天。
目前该技术在临床上的表现仍有可能存在未知风险，许多细节需要优化。近期，公司会联合多家医院大力推进HIV患者入组，加速临床研究进程。
CAR-T治疗HIV这一研究，也不是只有波睿达生物一家在推动。去年，由顶级癌症中心Fred Hutchinson的defeatHIV研究小组主办的针对HIV的细胞和基因治疗研讨会在西雅图顺利举行，宾夕法尼亚大学的Carl June博士统计了在NIH的ClinicalTrials.gov网站上注册的关于T细胞治疗癌症的临床试验数目，在全球范围内共有217项。然而针对HIV的T细胞疗法，却仅仅只有一项临床试验在列(中国，NCT03240328)。他认为需要作出改变。
在一次体外实验中，科学家发现，CD4-ζCAR-T细胞能够抑制HIV病毒复制并杀灭病毒感染的细胞。临床试验表明CD4-ζCAR-T细胞能够归巢到感染部位且降低了部分患者体内的病毒载量，这些自体来源的CD4-ζ CAR-T细胞在体内持续时间至少可达11年，其半衰期大于16年，无明显的临床副作用。
但是，早期的临床试验效果并不理想，由于技术等方面的限制，例如体外一系列操作对T细胞损伤，以及CD4-ζCAR中CD4是HIV感染细胞的受体，导致CD4-ζCAR-T细胞易受HIV感染，加速其体内丢失。
于是，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Rachel Leibman博士的研究团队通过对之前的CD4-ζCAR进行了优化，开发出了一种可能潜在地被用来对病人自身的免疫系统细胞进行基因改造来以抵抗HIV的新策略。
这项新的技术建立在早前接受过临床试验的CD4-ζCAR的基础之上，研究人员优化了载体骨架、启动子、HIV靶向部分以及跨膜和信号转导域，并且确定了增强T细胞控制HIV复制能力的组件。
研究人员发现，表达这种新型CAR的T细胞在实验室中阻止HIV病毒在人细胞间扩散的效率要高50倍以上，并且明显优于基于CAR的广泛中和抗体。此外，研究人员还发现，在不进行抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下，含有4-1BB共刺激结构域的CD4CAR-T细胞控制HIV扩散的效果要优于含有CD28共刺激结构域的CD4 CAR-T。同时这也表明在不开展ART(抗逆转录病毒药物)治疗的情形下，经过基因改造的T细胞能够显著地控制HIV反弹。
不仅学术界看到了CAR-T在治疗HIV领域的可能，产业界也一样。去年，吉利德收购了CAR-T新锐Kite Pharma，纵观其在世界范围内投入的HIV治疗研究中，有一项是Fred Hutch癌症中心的HIV领衔研究员Larry Corey博士的CAR-T项目。显然，吉利德也想从中找到机会。
艾滋病是由人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1)感染引起的一种威胁人类生命安全的重大传染病。
11月23日，国家卫健委发布了我国艾滋病防治工作进展的报告。报告指出，我国的抗病毒治疗工作取得明显成效。接受抗病毒治疗人数从2012年的17.1万人增加到2017年的61.0万人，2017年治疗覆盖率为80.4%、治疗成功率维持在90%以上。
截至2018年底，我国估计存活艾滋病感染者约125万。截至2018年9月底，全国报告存活感染者85.0万，死亡26.2万例。估计新发感染者每年8万例左右。全人群感染率约为9.0/万，参照国际标准，与其他国家相比，我国艾滋病疫情处于低流行水平，但疫情分布不平衡。性传播是主要传播途径，2017年报告感染者中异性传播为69.6%，男性同性传播为25.5%。当前，性传播作为我国艾滋病主要传播途径，波及范围广泛，影响因素复杂多样，防治形势依然严峻，防治任务更加艰巨。
更优的药物治疗才能从根本上截断艾滋病的进一步传播，成为了重要的一环。目前，在全球范围内，有高达数百项的CAR-T临床试验正在进行，而血癌与淋巴瘤是其主要的攻坚对象，而在这一发现面前，激烈的CAR-T研发赛道上，通往终点的路口，又多了一种可能。
编辑：罗晶