浅析III期非小细胞肺癌临床研究现状

NSCLC（非小细胞肺癌）是肺癌家族中占比最大的黑恶势力，约占肺癌的85%比重，影响面大，破坏力强，搞定NSCLC（非小细胞肺癌）是防治肺癌的重中之重。

按治疗方式区分，NSCLC可以简单分为两大类：能手术的早期以及不能手术的晚期。

早期患者由于病灶较小、无广泛的淋巴浸润以及远处脏器转移，很容易通过手术的方式达到临床治愈，大多数患者5年OS妥妥的。

晚期患者很遗憾，因广泛的淋巴浸润导致无法有效地清扫或因为远处脏器转移失去了手术机会，常常仰望5年OS却求不得。

肿瘤之所以难以攻克，是因为肿瘤自身就是一个漫长的进化演变的过程，肿瘤世界的丛林法则即强者生存，弱者淘汰。

肿瘤细胞不断地诱导、改造局部微环境，譬如，诱导本身就是免疫细胞的巨噬细胞、中性粒细胞等叛变，协助其转移；诱导新生血管提供能量；通过EMT和MET效应转移到理想的转移部位；上调各类免疫抑制信号，下调各类免疫刺激信号；抑制趋化因子受体的分泌，避免活化T细胞的迁移，等等等等。等到变成可视化的肿瘤组织，甚至广泛转移的晚期肿瘤，已经是被免疫编辑后牛逼闪闪的肿瘤细胞了，被破坏/抑制的免疫系统根本无法制衡免疫逃逸阶段。

在抗击晚期NSCLC的漫漫征途中，我们开发了各式各样的武器。传统的化疗也通过改变剂型变得越来越安全；3D甚至4D成像技术的运用也让放疗变得精准而低毒；抑制驱动基因异常活化而开发的靶向药；增强免疫功能或使免疫功能正常化的免疫治疗（前者如CAR-T/TAR-T，后者如免疫检查点抑制剂）。

这些武器，让医生在面对晚期NSCLC时，有了更多排兵布阵的策略选择（CA209-003研究提示，无驱动基因阳性的晚期NSCLC患者通过Opdivo治疗，患者5年OS率达到了16%，如果选择3mg/kg剂量，5年OS率达到了26%。如果是PD-L1表达≧50%的患者，5年OS率达到了惊人的43%。）

精准医学时代要求我们让正确的患者在正确的时间接受正确的治疗。除了新药研发，精准锁定患者人群和治疗窗口同样关键，仔细扒一扒，还真的在晚期NSCLC发现，有一类患者人群非常尴尬：III期NSCLC患者，俗称局部晚期NSCLC患者。

很特别：望文生义，局部晚期，从位置而言，肿瘤被限定在肺部原发灶附近，从进程而言，肿瘤已通过淋巴转移逐步浸润，但没有发生远处转移（如骨、肝、肾上腺、脑等脏器）。

综上，M0（无远处转移）就是局部晚期（III期）和转移性晚期（IV期）似是而非的根本性差异。这个差异通过5年OS率即可验证（在靶向治疗和免疫治疗出现前），局部晚期（III期）的5年OS率30%（IIIA期：36%，IIIB期：26%，IIIC期：13%） ，而转移性晚期仅有 5%。另外纵观各个国内外指南，对于转移性晚期和局部晚期的Biomarker检测并不相同。

很尴尬：科研无进展，实践很模糊，路径不清晰，患者不知道。

如前所述的各类新式武器或新兴的诊疗思维，在早期（新）辅助或转移性晚期可谓百家争鸣，但是局部晚期（III期）却是黑洞洞，静悄悄，以至于一些转移性晚期的临床研究还跨界纳入了部分局部晚期（III期）患者（靶向、免疫研究，约10%左右），近十年，局部晚期（III期）的诊疗指南几乎没有重大更新。

局部晚期（III期）的治疗方案理论上很简单，约30%患者（IIIA期）有手术机会，另外70%（无法手术的IIIA期、IIIB期、IIIC期）患者则仅有放化疗这个唯一选项。当然理想世界的标准和真实世界的实践中间隔着一道巨大的鸿沟。

对胸外科而言，通常N0、N1的肿瘤有手术的可能性；而纵隔广泛受侵，N2或N3可以考虑为不可手术，但部分胸外科医生跨界到了理论上无法手术的IIIA期患者，过于迷信自己的刀术。对内科而言，放化疗的毒副反应始终是部分医生顾虑的，尤其是放射性肺炎。

而转移性晚期治疗的百家争鸣（靶向治疗、免疫治疗等），让放化疗的疗效看似相形见绌，于是内科医生在疗效和安全性的双重顾虑下，宁愿将不能手术的局部晚期（III期）患者等同于转移性晚期患者来治疗；观念、行为和技术，确实是千人千面，良莠不齐。

从诊疗路径上来看，局部晚期（III期）的患者首诊主要分散在肿瘤科、呼吸科或胸外科，而不是放疗科，上游的3个治疗科室对于下游的放疗科，具备决定性影响。而在院内MDT（多学科综合诊疗）模式中，通常放疗科又是个弱势科室，音量不大。

很多患者在拿到诊断报告的时候，通常关注“晚期”二字，却忽略了“局部”，想当然地认为自己就是个转移性晚期患者，继而放弃了多一次治疗的机会。

讲了那么多，就是一个主题思想：局部晚期（III期）不可切NSCLC，它是个尴尬癌！姥姥不疼，舅舅不爱，是不是尴尬癌就没有出头之日了？Lucky，石破天惊的“PACIFIC”研究给了局部晚期不可切NSCLC一个正名的机会。

PACIFIC研究是纯粹针对局部晚期（III期）不可切NSCLC的III期RCT研究，患者既往可能/无接受诱导治疗，在接受同步放化疗后1-42天内，2：1的比例随机分为Durvalumab治疗组和安慰剂随访组，主要研究终点是PFS和OS。研究的初衷是观察放化疗和免疫检查点抑制剂的协同效应是否优于放化疗，即A+B＞A的模式（ADD模式）。

研究中期数据发表在NEJM ，并在2018年WCLC上更新，PFS：17.2 vs 5.6个月，3倍获益HR：0.51，降低了49%的疾病进展风险； OS：NR vs 28.7个月（NR提示OS获益超出了研究者数据披露的预期），HR：0.68，降低了32%的死亡风险，值得特别关注的是，在安慰剂组的患者一旦PD了在后续是可以接受免疫治疗的，一定程度上有交叉的现象。

显然，PACIFIC研究告诉我们：A+B＞＞＞A，Durvalumab很棒，非常棒！它让尴尬癌从此再也不尴尬！CRT+Durvalumab的“PACIFIC”成为局部晚期（III期）不可切NSCLC的标准治疗！

其实免疫治疗的探索就是除了更精准的Biomarker，挑选出单药治疗有效的患者人群。另一个方向就是联合，以PD-1/L1抑制剂为基础，联合各种不同的疗法，让原本无效的一部分患者转变为有效患者。客官们会问，见过那么多免疫联合治疗，为何PACIFIC研究却如此如此惊艳？

1：患者自身的身体状态和治疗窗口是关键，局部晚期（III期）患者的身体状态、体力评分相对转移性晚期更好，免疫功能相对更完整。

2：针对肿瘤细胞：适量的放疗和化疗的叠加杀灭更多的肿瘤细胞，释放更多的肿瘤特异性抗原，增强了T细胞活化的幅度和程度，使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。

3：针对免疫微环境：放疗和化疗重塑免疫微环境。放疗促进肿瘤的炎症反应，诱导炎症介质、干扰素和趋化因子表达，促进APC表达MHC增加，降低MDSC，从而增强T细胞活化的程度和幅度。

4：远隔效应，放射部位类似于肿瘤疫苗，可以诱发免疫反应，从而可以杀伤非放射部位的肿瘤细胞，发挥肿瘤杀伤作用。

以患为心，以证为先。期待来自太平洋彼岸的"PACIFIC”风暴，让局部晚期（III期）不可切NSCLC再也不尴尬。三期可期，非凡新生!

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