【解疑释惑】CDE公布细胞治疗产品申请临床试验药理学研究难题与解释（第一期）

点一下上边灰字关心大家细胞治疗产品申请临床试验药理学研究难题与解释（第一期）近些年，依照药物开展产品研发并申请临床试验的细胞治疗产品很多不断涌现。细胞治疗产品来源于繁多，性能繁杂，对生产工艺流程规定高，其产品研发技术性与评价指标体系还是处于飞速发展环节。国家药监局于2017年公布了《细胞治疗产品研究与点评技术性具体指导标准》及有关难题讲解，在该具体指导标准及难题讲解的基本上，药品审评中心相结合最近细胞治疗产品IND申请材料评审和交流与沟通步骤中出現的关联性难题，明确提出下列提议供申请者参照。因为细胞治疗产品技术性发展趋势快速，随之有关行业技术性的发展和评审认知能力的累积，对此类产品的技术标准也将会不断创新、丰富和不断完善。壹- 问与答時间 -Q: 细胞治疗产品临床试验用原辅料的生产环境是啥规定？怎样开展过程管理？A: 人體临床试验用病毒感染、细胞均需在合乎药物GMP标准下生产制造。生产制造中应用的质粒视实际应用状况深入分析，假如质粒是立即用以人体细胞身体之外基因编辑实际操作的质粒载体，提议在GMP标准下生产制造。请申请者相结合中国现行标准GMP的规定，另外可参照海外对于细胞治疗产品的GMP规定来开展生产工艺流程的操纵。细胞治疗产品没法耐受性病毒感染消灭加工工艺的实际操作处理，也没法开展终端设备过滤除菌或除菌过虑，因而针对这产品名称的生产制造过程管理至关重要。生产工艺流程中应在适度的生产制造阶段，开设生产制造过程管理的检测新项目和工程验收规范，以保证产品生产工艺流程获得网络监控，而且确保不一样批号间质量管理的完整性。另一个，还应相结合生产工艺流程、生产线设备、实际操作与管理制度等，制订防治不一样批号产品的搞混、环境污染及交差环境污染的对策，并保证生产制造过程（包含从机构/细胞收集步骤、生产制造、运送到临床医学运用全过程）的追朔性。贰- 问与答時间 -Q: 细胞治疗产品细胞培养步骤中是不是能够应用小动物血细胞或人血细胞？A: 细胞治疗产品生产工艺流程中，应尽量减少应用动物和人来源于的血细胞，如务必应用，申请者应出示充足的研究材料，表明在细胞培养步骤中应用血细胞的重要性。在须经应用血细胞的前体下，还需出示所应用的血细胞类型的挑选根据、需求量的合理化、确立血细胞的来源于和产品质量标准，创建质量管理体系、对含量开展检测并进行安全系数风险评价。另外，技术性评审步骤也会相结合产品临床医学运用的使用价值开展风险性与获利的总体评定。提议参考《细胞治疗产品研究与点评技术性具体指导标准》讲解文档中血细胞安全系数认证的规定。激励申请者积极推进更为安全性、成份更为确立的血细胞替代品用以事后的产品生产制造。叁- 问与答時间 -Q: 质粒生产制造用菌株、病毒包装用细胞应合乎什么样规定？A: 理应选用历史时间塑造状况清晰明确、来源于合规管理、品质可以满足与产品研发环节相一致、且可保证产品的产品质量的菌株或细胞，提议申请者依据所选购细胞的实际方式出示其追溯信息内容，包括证明材料性文档、塑造步骤、传代及计量检定信息内容等。提议在考虑中国药典、ICH及有关具体指导标准的前提条件下，相结合产品的真实情况创建菌苗库、细胞库并开展全方位的计量检定。肆- 问与答時间 -Q: 慢病毒包装系统软件现阶段常见三代四质粒病毒包装系统软件，是不是能够挑选第三代三质粒慢病毒包装系统软件？A: CAR T细胞产品中，常应用慢病毒载体导进目地遗传基因，慢病毒载体的回复突变、病毒基因在人體基因组中的插进状况是CAR

T产品应用中的风险性，在设计产品和质量管理时要设计方案考虑到，且必须在中后期的研究中远期检测。因为四质粒慢病毒包装系统软件进一步推动删掉了病毒包装非必要元器件，改构了有关遗传基因编码序列，将多遗传基因分离出来于不一样质粒体现等，进一步推动减少了慢病毒回复突变和同源重组的概率。因而，目前，假如申请者拟选用慢病毒系统软件，激励应用安全系数更高的质粒系统软件包裝慢病毒及其带有尾端自身降解（Self

Inactivating,

SIN）构造的病毒感染质粒载体。假如选用风险性较高的质粒系统软件，必须对潜在性的高危开展评定，并表明选用高危质粒系统软件的合理化，假如没法出示充足的根据，提议进行相对的安全系数研究。伍- 问与答時间 -Q: 生产工艺流程的探求和生产制造标准的创建可否摆在临床试验期内开展？A: 申请临床试验时，应确认与进行临床试验环节相一致的细胞药品生产工艺流程的流程、主要参数、及其生产工艺流程控制方法等；生产工艺流程应历经试验室加工工艺至人體临床试验用加工工艺的转换研究点评，兼容加工工艺的合理化和稳健性，可以满足临床医学期内细胞药品的供货要求，确保产品的安全系数和加工工艺、品质的可预测性。另外，还必须较为剖析非临床医学小动物研究和非申请注册临床试验（如可用）的生产工艺流程（理论的包含生产工艺流程、场所、原料、经营规模等）和产品品质与进行临床试验用细胞药品加工工艺和产品品质的差异。假如存有品质差别，应开展进一步推动的剖析评定是不是必须进行相关桥接研究或再次进行临床试验拟用加工工艺的有关研究。假如临床试验期内必须开展生产工艺流程的变动，提议参照ICHQ5E等世界各国相关变动有关技术性具体指导标准进行充足研究，剖析变动前后左右产品安全系数、实效性（视详细情况）和品质可预测性等层面的对比性。若须经在至关重要临床试验刚开始后更改重要生产工艺流程和主要参数，应开展充足的加工工艺变动前后左右对比性研究和评定，必需时，还需进行小动物或人體临床医学桥接实验。激励药品产品研发组织对于变动研究方案和药审中心进行交流与沟通。陆- 问与答時间 -Q: 针对无菌检测、衣原体、RCL等安全系数指标值的检测方式，可否用新的建造方式取代中国药典或行驶具体指导标准检索的方式检测放行？A: 根据细胞治疗药品的特性，申请者能够开发设计新式的无菌检测和衣原体的检测方式开展放行检测，可是检测方式应历经充足认证。另外，必须关心的是，在无法充足认证新式方式能够彻底取代中国药典传统式检测方式时，提议在应用新式检测方式开展放行检测的另外，选用中国药典传统式方式开展平行面检测，并在临床试验期内搜集不一样检测方式的统计数据，进行详细的方法学研究与认证，在事后申请中出示研究统计数据。另一个，在平行面应用新式检测方式和中国药典传统式方式的另外，申请者应对于二种方式检测結果不相同，细胞药品又务必尽早用以人體的特殊性状况，提早制订紧急防范措施。根据RCL（慢病毒拷贝回复突变）做为1个关键安全系数风险性侧重点，临床试验申请时，提议申请者依照行驶具体指导标准选用经历证的标示细胞培养法进行病毒感染（上清液、生产制造终末期细胞）的RCL检测。针对细胞终产品，可选用经方法学认证的迅速方式开展RCL的检测放行，另外开展留样，必需时要标示细胞培养法开展回朔检测剖析。再者，呈请申请者在生产工艺流程中对RCL开展网络监控。针对风险性较高的产品（如根据质粒系统软件的采用），RCL的检测规定需适度提升。细胞培养法每次检测时要设定有效的阳型、弱阳对比，检测方式的敏感度和检测样本量需做到临床实验应用使用量的安全系数必须，另外应考虑到病毒感染颗粒物对RCL检测的抑止实际效果。柒- 问与答時间 -Q: 临床试验申报环节细胞治疗药品的可靠性研究怎样进行？A: 提议参考ICH技术性具体指导标准Q5C、《生物制品可靠性研究具体指导标准》、《细胞治疗产品研究与点评技术性具体指导标准》及《细胞治疗产品申请临床试验药品研究和申请材料的考虑到关键点》有效设计方案可靠性研究方案，包含研究的批号状况、研究标准、检测新项目和检测頻率等。临床试验申请材料中，细胞中药制剂的可靠性研究应包含原辅料的储存、运送和应用的每个环节，在考虑临床医学运用基础规定的前提条件下，能够临床试验期内进一步推动填补和不断完善可靠性研究。细胞治疗产品的可靠性研究原辅料提议根据特殊细胞的可得及性，对象征性样版进行研究，包含收集的机构/细胞样本、生产工艺流程正中间原辅料、细胞终产品、临床医学应用步骤中原辅料等，研究用原辅料的细胞相对密度和容积范畴应可意味着真实生产制造和应用标准。细胞治疗产品的可靠性研究还必须相结合产品本身的特性设计方案研究方案，比如，假如产品为液體溶液剂，必须在研究中关心震荡对细胞的危害；假如产品为冷冻剂型，必须在研究中关心冻存、再生对细胞的危害等。捌- 问与答時间 -Q: 细胞治疗产品立即触碰及短暂性触碰产品的器皿包装材料的安全系数评定及相溶性研究材料包含什么？A: 申报临床试验环节，提议出示器皿和包装材料的来源于、产品质量标准、生物体安全系数研究统计数据等基本资料。提议申请者在申请临床试验前进行分步的产品与包装材料（可选用小规格型号同材料包裝）的相溶性评定，保证临床医学应用的安全系数，非常应关心细胞、辅材成份（如DMSO）与器皿的相溶性及存有的安全系数风险性。在确保临床试验用原辅料安全系数的前提条件下，经销商对包装用品开展的基础功能测试和生物体评定，及其合乎临床试验必须的分步可靠性研究結果可做为评定包装材料相溶性的参照根据。临床试验期内必须依据细胞中药制剂多组分和储存标准，依照有关具体指导标准标准进行详细的相溶性研究。材料来源于 | CDE冠勤药业2007年创立于天津滨海新区，主打产品下设冠勤药业（广州市）有限责任公司、深圳、济南市、郑州市、上海市、成都市等服务处，是我国活跃性的出示临床医学前及临床医学服务项目的综合性CRO企业。做为一间技术专业出示药品研发项目管理服务项目的合同书研究机构，冠勤药业着眼于为从业有关行业研究的生物学家、产品研发企业、大型企业出示多方位、高品质的项目风险管理以及他服务咨询，协助顾客合理操纵新项目产品研发中的每一项风险性，取得成功得到各个批文，保持产品本质使用价值。点一下阅读，掌握越多【解疑释惑】CDE公布细胞治疗产品申请临床试验药理学研究难题与解释（第一期）