有机化学仿制药有机化学残渣剖析和操纵案例分析

有机化学药品中的有机化学残渣别称相关化学物质。此类残渣一般 与特异性成份具备相近的有机化学构造，其来源于和动向的剖析，及其精确和合理的操纵，是有机化学仿制药药理学科学研究的重要新项目之首。文中以硼替佐米、地西他滨和吉西他滨为例，融合原料药的生成方式、中药制剂的药方加工工艺和溶解科学研究，剖析原料药以及中药制剂中将会存有的有机化学残渣，包含起止原材料、化学原料药、加工工艺燃烧产物、溶解物质等，并应用场景“品质来源于设计构思”的核心理念，明确提出相对的残渣控制策略，保持“全线操纵”，合理保证药品的安全性合理和品质可控性。有机化学药品的残渣就是指存有于有机化学药品中的无疗效或危害药品可靠性、功效，乃至对身体健康危害的化学物质。一切危害药品纯净度的化学物质均可称之为残渣。残渣的剖析和操纵是确保用药安全合理的基本。因而，残渣科学研究在仿制药药理学科学研究中占据关键影响力，其是不是获得全方位精确的剖析和操纵，事关药物的品质可控性与安全系数。有机化学药品中的残渣依据其物理化学特性通常可分成有机化学残渣、无机物残渣和残余有机溶剂［1］。在其中，有机化学残渣别称相关化学物质。这种残渣一般 与特异性成份具备相近的有机化学构造，将会具备必须的生理学特异性，其来源于和动向的剖析，及其精确和合理的操纵，是有机化学仿制药品质科学研究的重要。文中融合品质来源于设计构思( quality by design，QbD)及其现阶段仿制药残渣科学研究与操纵的某些基础核心理念［2 － 4］，以硼替佐米( bortezomib) 、地西他滨( decitabine)和吉西他滨( gemcitabine) 为例，融合化学物质构造特性、原料药生成线路、中药制剂药方加工工艺、溶解方式和有关参考文献，对其有机化学残渣开展剖析，并讨论相对的残渣控制策略，以求为仿制药的残渣科学研究工作中出示参照构思。必须强调的是，文中错误基因遗传毒副作用残渣差不多高毒副作用化学物质开展探讨，可参考有关具体指导标准科学研究。1加工工艺残渣的剖析和操纵原料药的加工工艺残渣将会来自起止原材料、起止原材料导入的残渣以及事件生成物、化学原料药、不良反应物质以及事件生成物、反映中应用的有机化学实验试剂等。现以硼替佐米为例，融合其制取加工工艺，讨论原料药加工工艺残渣的剖析以及控制策略。硼替佐米，有机化学名字为［( 1Ｒ) -3-甲基-1-［［( 2S) -1-氧-3-苯基-2-［( 吡嗪羧基) 羟基］丙基］羟基］丁基］硼酸，由千禧( Millennium) 制药业( 后被日本国武田制药企业收购) 和强生合作开发，是全世界发售的第一位生成的蛋白酶体抑制剂，为靶向药物治疗的新式抗癌新药。硼替佐米原料药在液体情况下为三聚体方式( 無水三聚环硼氧烷酸酐构造) 存有，在溶液中解离为单个，并与三聚体均衡存有［5］( 见图1)其中药制剂注射用硼替佐米于2013 年在纽交所上市，2003 年在欧州发售，二零零五 年批准進口我国，货品名“Velcade /万珂”，用以医治多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。2014年 年10 月硼替佐米化学物质专利权期满，注射用硼替佐米随后变成中国有机化学药品仿制药申请的网络热点种类之首。世界各国均有报导硼替佐米的生成和制取加工工艺［6 － 7］，根据小结剖析，具体制取选用的生成线路较为相同，即在原研化学物质专利权线路的基本上［8］，以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯为起止原材料，最先与羟基维护的L-苯丙氨酸缩合，再脱维护后与2-苯甲酸吡嗪缩合，产生硼替佐米蒎烷二醇酯，随后在异丁基硼酸标准下脱蒎烷维护基得到硼替佐米粗品，特制，即得硼替佐米原料药。而以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯为起止原材料，立即与N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸缩合产生硼替佐米蒎烷二醇酯，再脱维护得到硼替佐米粗品，特制，获得硼替佐米，见图2。1.2 起止原材料以及导入残渣融合加工工艺线路，硼替佐米关键起止原材料包含L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸或羟基维护的苯丙氨酸和2-苯甲酸吡嗪。L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯通常由异丁基硼酸和蒎烷二醇反映转化成异丁基硼酸蒎烷二醇酯后，经卤代、羟基替代得到，一般 应用其三氟乙酸盐。融合制取加工工艺，其关键有机化学残渣包含: 起止原材料蒎烷二醇和异丁基硼酸，化学原料药异丙基硼酸蒎烷二醇酯、卤代物，异构体残渣D-硼亮氨酸蒎烷二醇酯，及其将会溶解造成的异戊胺等。该起止原材料的手性管理中心将立即带到制成品，其异构体残渣将会再次反映转化成制成品对映异构体Ｒ，S-硼替佐米和非对映异构体S，S-硼替佐米，因而异构体残渣应做为重要质量控制项。N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸一般 由L-苯丙氨酸成酯( 如，甲酯、三甲基硅酯) 后与2-苯甲酸吡嗪反映得到。融合制取加工工艺，剖析其关键有机化学残渣包含: 起止原材料L-苯丙氨酸和2-苯甲酸吡嗪，化学原料药L-苯丙氨酸酯，燃烧产物苯丙氨酸二聚体，及其异构体残渣N-吡嗪羰基-D-苯丙氨酸等。该原材料的手性管理中心也立即带到制成品，异构体残渣应做为重要残渣操纵。加工工艺中常见的羟基维护的苯丙氨酸为N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，由L-苯丙氨酸与Boc 酸酐酰化反映得到，其异构体也应做为重要残渣操纵。2-苯甲酸吡嗪加工工艺比较成熟期，可由2-氰基吡嗪氧