仿制药Stability：ANDA原料药和中药制剂可靠性实验问与答

Q1:可靠性手册的范畴和执行时间？A1: 可靠性手册适用全部联邦政府内食品类、药物和护肤品政策法规第505（j）下递交的新ANDA申请办理，和DMF申请办理（适用ANDA的三类药用价值化学物质）。不适感用以发售后变动。执行时间2013年6月20日。--------------------------------Q2:本手册对减轻HIV总理应急法令（PEPFAR）和正电子显像术（PET）ANDA有什么危害？A2: 针对有机化学、生产制造和操纵（CMC）信息内容，PEPFAR ANDA应遵循手册中对已准许的治疗艾滋病的抗逆转录病毒商品的固定不动使用量秘方、组成包裝药物、单有机化学体的要求。针对PET的ANDA，中国政府提议最少3个最大或贴近最大辐射强度批号。假如选用了不一样的生成方法（生成方式 ），提议每一生成方法3个最大或贴近最大辐射强度批号。每次不用在相同工业厂房生成。针对提升的生产制造场地，即便选用正交方式 递交申请材料，申请者应出示每一场地最少一大批供可靠性统计数据。针对提升的信息内容，中国政府已出版发行制造行业手册“FDA对PET商品的管控：问与答”。--------------------------------Q3(i): ANDA递交时能否只包含6六个月的加快实验和6六个月长期性可靠性实验统计数据？A3(i):能够。规定递交的是6六个月加快平稳实验和6六个月长期性可靠性实验统计数据。但假如6六个月会事资料显示有明显的转变或一切不成功的征兆，提议递交时一起包含6六个月的正中间标准统计数据。Q3(ii):假如加快标准不成功，何时刚开始正中间标准可靠性实验？A3(ii): 人们提议一起进行正中间标准、加快和长期性可靠性科学研究，那样在递交申请材料时就能得到全部必须的统计数据。 Q3(iii):假如二批加快实验中有一大批主要表现出显著性差异变动，该怎么办？A3(iii):假如加快统计数据有一大批或大量批号主要表现出显著性差异变动或一切1个特性不成功，申请者应当递交每一大批的正中间标准统计数据。另一个，还应递交不成功的剖析（例如探讨观查到的不成功状况）则提议递交全部3批的正中间标准的统计数据。--------------------------------Q4:如果不是得到官方网通用性药（OGD）预准许，可靠性实验是不是能够选用归类实验和/或正交试验来挑选ANDA原始递交中的主要参数？A4: 能够。你能依据ICH制造行业手册Q1D“新原料药和新中药制剂可靠性实验归类和正交布置”以及样表的规定开展布置。--------------------------------Q5(i):假如申请合乎仿制药付钱法令（GDUFA）10六个月审批规定，递交时包含了6六个月的加快和长期性可靠性实验统计数据，而且沒有有关专利权阻拦，都没有行政部门维护，那麼会被准许24六个月的有效期限吗？Q5(ii):在财务审计全过程中，是不是必须递交12六个月长期性可靠性升级统计数据？A5(i,ii): FDA会得出1个有效期，依据ICH Q1E点评规定，假如递交的统计数据符合规定，对统计数据的评定合乎ICH Q1E的规定，有效期限长短为准许时长期性可靠性实验统计数据的二倍时间（最多为24六个月）。参照ICH Q1E中决策树（附注A）。ANDA应在升级12六个月的长期性可靠性实验统计数据。--------------------------------Q6:假如仅有两批制成品中试大批量，是不是得以适用ANDA单溶液剂可靠性实验规定？A6:依据FDA可靠性手册，申请者应递交3批中试大批量或2批中试大批量加一大批中试放大批。该规定适用全部溶液剂。假如大批量尺寸不符ICH，申请者应递交书面通知。见C一部分，第20条难题掌握大量有关免责声明。--------------------------------Q7:应怎样测算提议有效期？6六个月的加快统计数据相当于24六个月的长期性实验吗？A7: ICH Q1E标准能够协助测算有效期。二批ANDA申请批号（即6六个月）可靠性统计数据，加快统计数据合乎全部规范（依据ICH Q1A (R2)无明显变动），12六个月长期性可靠性统计数据无转变则不用开展生物学评定。假如预申请办理包括适合的可靠性服务承诺，能够将有效期增加到24六个月。假如加快统计数据有显著性差异变动，ICH Q1E 附注A，出示了提议何时选用正中间标准统计数据的详细描述。--------------------------------Q8: 6六个月加快统计数据与24个礼拜的统计数据能够对等吗？由于12个礼拜的统计数据与3六个月的统计数据是早已对等了。A8：不能，FDA依据ICH可靠性手册中的月時间主导，而并不是礼拜。--------------------------------Q9:假如1个专利权将要过有效期，而并沒有已准许的ANDA，人们能否递交3六个月可靠性实验统计数据，并服务承诺在得到6六个月统计数据时即开展填补？A9:不能。无论专利权情况怎样，务必遵循ICH可靠性手册。--------------------------------Q10:假如ANDA申请批号是二批中试放大量，是不是必须存储直到消毁？A10:，ANDA申请批号试品存储時间应最少在ANDA准许后1年，用以生物等效性科学研究的中药制剂试品应合乎21 CFR 320.38 和21 CFR 320.63.另一个，制造行业手册中有关解决和保存BA和BE检测试品的內容对解决BA和BE的保存试品有协助。大量相关试品总数（供储存对比用）的探讨见21 CFR 211.170（a）和（b），保存试品。B. Drug Master File 药品主文档 Q1:请表明可靠性实验手册对DMF持有者的危害Q1(i):开展DMF一致性评定时，必须出示好多个月的长期性统计数据和加快统计数据？在DMF可靠性一部分应是一致性评定提供哪些？A1(i):DMFs应包含可靠性试验计划方案、服务承诺和可靠性科学研究统计数据，才能够根据一致性评定。原始的统计数据和新提升的1个時间点的统计数据和长期性科学研究统计数据早已充足。假如在递交一致性评定的那时候DMF仍不符以下A1（ii）的规定，DMF持有者应增选DMF最新消息的可靠性统计数据，提前准备接纳全方位的科学研究查验。Q1(ii):用以适用API再检测的可靠性统计数据是依据cGMP规定取的二批（填在DMF）吗？必须好多个月的中试放大量的长期性统计数据和加快统计数据？A1(ii):是的，合乎ICH Q1A（R2）规定的宣布可靠性实验统计数据最少应在3个关键批号中出示，DMF中填好的原料药应生产制造最少中试批。这种批号也应合乎CGMPs。FDA可靠性手册提议递交中试批号时出示6六个月的加快统计数据和6六个月长期性统计数据，提前准备接纳DMF全方位的科学研究查验。有关二批中增加的长期性统计数据，若再检测实验的统计数据合理，应做为增选递交。--------------------------------Q2:根据生产制造大批量的批号的可靠性统计数据的DMF申请能被接纳吗？A2:是的。依据ICH Q1A(R2)，第II一部分，A，8，可靠性服务承诺（2.1.8），申请文档中假如是在GMP标准下3个大生产批号，具备6六个月加快和长期性可靠性实验统计数据，遮盖提议的复检期，是能够接纳的。--------------------------------Q3:二批的批生产制造纪录应含在递交的DMF中吗？A3: 1份具备象征性的批生产制造纪录就充足C. Drug Product Manufacturing and Packaging 药物生产制造和包裝 Q1:将散称水溶液装进不一样预包装容积应做为不一样生产批号吗？A1:依据ICHQ1A（R2），散称制成品批应意味着不一样批号的散称水溶液。预包装1个生产批号散称水溶液至不一样预包装容积不组成分次。--------------------------------Q2:能否表明一下下对吹瓶/罐装/密封的包裝方式申请批有哪些包裝层面的提议？A2: 吹瓶/罐装/密封的包裝方式仍是基本包裝的这种，一般 还会有外包装盒或包装纸箱。3个批号均应开展外包装盒。ICH Q1A(R2)里表明了外包装盒是有效的。（参照第II一部分，B，4，药品包装（2.2.4））--------------------------------Q3:全部3个批号均要以详细的包裝方式存储吗？A3: 是的。必须将二批商品左右市申请办理的包裝方式开展包裝。Q1A(R2)中表明了该难题（参照第II一部分，B，4，药品包装（2.2.4））。--------------------------------Q4:政策法规中国政府针对选用不一样批号原料药和/或包装制品是什么态度？在药物生产制造中能够应用是多少批号原料药来适用ANDA？A4: 不用选用不一样批号的包装制品，除非是包装制品将会会对药物的特性和/或运送造成危害。应最少应用2个批号的原材料用以制取3个批号基础批的药物生产制造。--------------------------------Q5:批量生产的商品是不是务必选用产品化机器设备开展包裝，還是能够选用产品研发机器设备或手工制作包裝？A5:批量生产应选用产品化机器设备开展包裝。所选用的包裝系统软件应与总体目标存储和市面上包裝同样或类似。不强烈推荐应用科学研究机器设备或手工制作对批量生产开展包裝。请参照ICH Q1A(R2)第II一部分，B，3批号的挑选（2.2.3）和包装的专业术语界定。--------------------------------Q6:对外包装盒有哪些提议？A6:人们提议遵循ICH Q1A(R2)第II一部分，B，4药品包装密封性系统软件（2.2.4）的规定。--------------------------------Q7: 针对缓凝商品的可靠性实验有哪些提议？A7: 依据ICHQ1A(R2)二批的规定，申请者应出示二批所有溶液剂的统计数据（包含缓凝中药制剂）。ICH可靠性手册仍未对不一样溶液剂开展区别。--------------------------------Q8:针对内服水溶液、滴眼液、内服和眼用悬混剂、透皮贴剂、软膏剂、擦剂、重构颗粒剂和注射液申请有哪些提议？A8：人们提议对于一切溶液剂均递交3个非持续批号，6六个月加快和长期性可靠性统计数据。一起，请参照本文档中对于其他溶液剂的其他难题和有关回应。（如Q7）--------------------------------Q9:是不是申请中的3个批号均必须递交6六个月可靠性实验统计数据，還是要是一大批有6六个月，其他2批能够只能3六个月统计数据呢？A9:依据ICH可靠性实验手册，提议全部申请批号均递交6六个月（加快）可靠性实验统计数据。--------------------------------Q10: 二批生产制造填好的批纪录是不是必须包含在ANDA申请中？A10: 是的--------------------------------Q11:是不是全部与3个可靠性实验批号的有关CMC批号信息内容都必须包含在申请材料中？A11: 是的。假如应用了不仅1个生产批号的原料药或辅材，则在控制模块3中，应包含相对的CMC信息内容。--------------------------------Q12:假如要递交的ANDA有2个原料药来源于，是不是必须对每一原料药来源于做成的药物各取3批开展可靠性实验呢？A12:当你必须提升1个或大量的原料药来生产制造同这种药物，人们提议你出示下列CMC信息内容：-------------------------------- 1、全部不一样来源于原料药的物理化学特点和残渣较为和判断2、在可靠性实验手册中，提议用以生物等效性（BE）科学研究的第一位原料药所生产制造的3批药物需有适度的可靠性统计数据。3、下一个以及它来源于的原料药生产制造1个中试批号药物的统计数据，用于适用ANDA申请，及其比较性溶出度统计数据。4、每一原料药来源于生产制造的不一样使用量下适度的可靠性统计数据（申请时会长期性和加快6六个月统计数据）。一些状况下，适度的可靠性统计数据必须包含正中间标准可靠性统计数据。--------------------------------Q13: “小”大批量代表什么意思？在ICH手册中“小”是沒有界定的。批量生产的包裝期待是如何的，是规定与2个中试准许同样吗？传统上，ANDA固态内服中药制剂申请批规定是100，000个最少企业包裝，如今还可用吗？A13:在递交ANDA时需规定的批量生产是啥，在下边对不一样溶液剂以及包裝状况开展了表明。假如下列未多加表明，则1个基础批的统计数据应所有开展包裝。Oral dosage forms内服中药制剂(a)糖衣片、胶襄（比如正中间释放出来、缓凝、吞咽、口腔科崩解、廷时释放出来糖衣片或胶襄）二批中的两批