Nat.Biotech：基因疗法新突破！让先天耳聋小鼠能听到“耳语”
在2015年夏天，波士顿儿童医院和哈佛医学院的一个团队报告使用基因治疗恢复了遗传性耳聋小鼠的基础听力。近日，波士顿儿童医院研究小组通过麻省眼耳科医院发明的一种改进的基因疗法载体将恢复听力的水平提升至25分贝——相当于耳语的声音强度。这种新载体及小鼠相关研究在2月6日的Nature Biotechnology上的两篇文章中进行了阐述。
基因疗法的思路是将修正版本的治疗性DNA递送到细胞基因组中，改变异常基因表达从而纠正遗传疾病。实验室中改造的病毒可以作为载体，携带治疗性DNA进入细胞。此前的研究中，科学家们已经使用载体基本恢复小鼠听力。但那些载体只能够穿透耳蜗的内毛细胞，而这项新研究表明，新合成的载体Anc80能够安全地将基因运送至难以到达的外毛细胞。
第一项研究由美国麻省眼耳医院的Konstantina Stankovic、Luk Vandenberghe和哈佛医学院的Jeffrey Holt博士领导。Stankovic表示，Anc80在感染内耳细胞方面表现的非常好，目前科学家已经知道有100多个基因导致人类耳聋，许多患者可能最终从这项技术中受益。
第二项研究由波士顿儿童医院耳鼻喉科Gwenaëlle Géléoc博士领导，他们使用Anc80将校正基因运送到Usher综合征模型小鼠中。该病是一种遗传性疾病，显著特点是先天弱听或耳聋，以及进行性的视觉丧失，同时也损害平衡功能。“这种载体是我们实验过的最有效的一种，”Géléoc说， “外毛细胞负责将声音放大，使内毛细胞向大脑发送一个更强大的信号，我们现在的新系统效果很好，能将听觉和前庭功能恢复到以前从未达到的水平。”
波士顿儿童医院的Géléoc和同事研究了Ush1c突变的小鼠，该突变在人类中也引起IC型Usher综合症。突变使一种名为协调蛋白的蛋白质功能失常，接受声音和传递信号的感觉毛细胞束恶化，最终导致严重的听力损失。
在小鼠出生后不久将校正的Ush1c基因引入到内耳，耳蜗中的内部和外部毛细胞开始产生正常的全长型的协调蛋白。毛细胞形成正常束，并对声波做出响应并将信号传递给大脑。
突变小鼠的感觉毛细胞组织结构遭到破坏，在进行治疗后恢复正常。图片来源：参考文献
研究人员发现，25只小鼠中有19只能听到低于80分贝的声音，一些小鼠甚至可以听到25-30分贝，相当于耳语那样微弱的声音。
波士顿儿童医院的遗传性耳聋专家Margaret Kenna博士致力于Usher综合征研究，她对这项工作感到十分高兴。 “任何能够稳定或改善早年天生听觉的疗法都会大大提高孩子学习和使用口语的能力，”她说，“人工耳蜗虽然是个伟大的发明，但人类自身的听觉在频率范围，辨别声音、音乐和背景噪声的细微差别，判断声音来源方面无疑是更好的。此外，平衡功能的改善可以为Usher综合征患者提供更好、更安全的运动能力。”
由于患有IC型Usher综合症的患者（小鼠）还伴随有由前庭器官中毛细胞损伤引起的平衡问题，研究人员还测试了基因治疗是否能恢复平衡功能。这项新疗法确实做到了，它成功消除了前庭功能障碍小鼠的不稳定运动，并且在另一项测试中，能够使小鼠更长时间停留在旋转杆上而不掉落。
不过，这项技术应用于患者之前还需要进一步工作。值得注意的一点是，实验中的小鼠是在出生后立即治疗，若基因治疗时间延迟10-12天，听力和平衡就不能恢复了。研究人员将进一步探究其原因。不过，当早期治疗时，治疗效果至少持续了6个月，在6周至3个月之间仅有轻微下降。研究人员还希望在更大的动物中测试这项基因疗法，并计划开发其他形式的遗传性听力损失的新疗法。
Usher综合征还会使视网膜中光感受细胞逐渐恶化从而导致失明。虽然这些研究没有测试视力恢复，但其他疾病中针对眼睛的基因治疗已经开始使用了。
“我们已经知道了适用于视网膜中的载体，”Géléoc说，“因为视网膜的恶化速度较慢，有一个较长的治疗窗口期。”
哈佛医学院眼科副教授Vandenberghe说：“视力基因治疗的进展远远超过了听力，我相信我们的研究为解开未来的听力基因治疗迈出了重要一步。”
“这是一项具有里程碑意义的研究，”波士顿儿童医院耳鼻喉科研究主任Holt说，他也是第二篇论文的共同作者。 “在这里，我们首次证明，通过将正确的基因序列递送到耳中的感觉细胞，我们可以将听力和平衡恢复到接近正常的水平。”
参考资料：
A synthetic AAV vector enables safe and efficient gene transfer to the mammalian inner ear
Gene therapy restores auditory and vestibular function in a mouse model of Usher syndrome type 1c
Gene therapy restores hearing in deaf mice... down to a whisper
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