LMWH粉针剂型——注定会被临床淘汰

2015年7月31日，CFDA发布140号文提及“严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批。对上述注册申请，申请人需证明其技术创新性且安全性和有效性，以及原剂型比较具有明显优势。凡无法证明具有上述优势的，不予批准”。从国家局发文我们可以看到，对于没有明显优势的改剂型品种，将不会被批准。然而，仍有部分没有原研剂型的品种获得生产批文（LMWH类产品如依诺肝素、那屈肝素等，原研剂型仅有注射液，国内厂家也多数按注射液仿制，但是近期仍有冻干粉针剂获批）。

根据《药剂学》（第5版）定义，粉针剂是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，而水针剂是已经溶解了药物的注射液^[1]。某三甲医院陈医生向我们介绍了水针剂与粉针剂的区别，她表示粉针剂需要使用溶媒，临床操作较为繁琐，可能产生二次污染；且溶解后不稳定，活性下降较快，需立即使用。相比而言，水针剂无需复溶，操作更加快捷，能显著降低人员操作带来的风险。对于粉针而言，其剂型仅适用于制成注射液不稳定的品种。那曲肝素钙品种对热敏感，属于非终端灭菌品种，但是常温下该品种是稳定的，其有效期可长达36个月。因此LMWH从工艺开发角度，更适合开发成注射液剂型。

在临床上，LMWH给药途径主要为皮下给药，给药剂量小（一般小于1ml），因此对包装形式及临床给药操作提出了更高的要求。对于这类品种，在临床使用上水针具有粉针无法比拟的优势。原研的LMWH及其多数的仿制品种采用预灌装注射器的包装形式，其独特的气泡设计，保证所有药物可注射入皮下，剂量更加准确^[2]，是一种高科技、人性化的先进包装形式。其针长1cm，保证药品准确到达皮下，采用垂直进针法，可有效减轻患者疼痛，提高依从性，促进疾病早日康复^[3][4]。

LMWH粉针剂临床给药需采用传统方法，先将粉针加注射用水或生理盐水等溶媒溶解，然后抽取到1ml的注射器中，按皮下注射操作流程在进针前排尽空气^[5]，使针头斜面向上，与皮肤成30~40°进针，刺入深度为针梗1/2^[3][6]，此法操作复杂，力道控制困难，对神经损伤较大^[4]。而且注射器的死体积会导致溶液的残留在针头内，对于给药剂量小的品种，影响尤其明显。文献报道传统一次性1ml的注射器死腔容量为0.07ml，残余药量为0.05ml，大大影响给药剂量的准确性，延误治疗^[7]。

我们知道同一药物的剂型不同，工艺、赋形剂、附加剂等不同，其吸收不同，最终导致药效及毒副作用的差别。LMWH粉针剂采用复溶、抽取等操作，易受到微生物污染，还可能导致微粒数不合格。而现有临床试验均基于原研LMWH水针剂的研究，不能证明其粉针剂的安全性。

综上，LMWH粉针剂不具有创新性，不能证明安全性和有效性，无论从工艺开发角度以及临床实际使用角度，均不符合产品开发的可行性，是大家眼中的“伪创新”产品。而且，在临床使用上，带来了诸多的不变，也不符合此类产品的自主注射等需求。所以，即便是粉针剂型钻了招标政策的漏洞（分组和入院），实际临床使用上，很难推广，无法适应临床的需求，也属于会被临床医生、护士抵触的剂型。

参考文献：

[1]崔德福，《药剂学》[M].5版.北京：人民卫生出版社，2003：80-81.

[2]郭建萍.预充式注射器皮下注射的新方法.中国医疗前言[J].2009,4(4):105.

[3]王彩霞，周晃如，曾燕.皮下注射速碧林不同进针方法发生皮下出血的观察.天津护理杂志[J].2004,12(2):91.

[4]章秀锦.两种不同皮下注射方法对疼痛的影响.中国误诊学杂志[J].2009,9(27):6590-6591.

[5]黄凤仙，黎逢弟，林敏等.改良低分子肝素钙皮下注射技术的效果观察.护理学报[J].2013,20(9A):57-58.

 [6]王淑霞.皮下注射低分子肝素钙两种不同进针方法的比较.齐齐哈尔医学院学报[J].2009,30(20):2830-2832.

 [7]杨晨红.速碧林提取方法改良[A].全国外科、神经内外科护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C].2007.