医药并购的5大雷区——尽职调查也要不忘初心
一个游离在业务拓展和项目管理之间的制药小兵，做过研发外包、项目引进和技术转移。
随着国内制药行业的日趋成熟，资本市场越发活跃，并购重组交易如火如荼。任何一次资本活动都离不开尽职调查，尤其是对财务情况、利益权属、法律关系。收购一个公司或工厂，往往是看中某些产品或某些技术，这是最根本的出发点。因此，对于产品或技术的尽职调查应该是核心，这不仅可以了解标的物的真实价值，还可以估算后续产生经济价值之前所需要的投入。但现实情况是，在收购完之后的整合过程中才会发现原有的生产技术存在诸多问题造成无法按计划达到产品上市销售的目的，而整改则需要大量投入，更要命的是时间耽搁了，原先的市场策略无法实施。
其实，这类故事其实在收购药厂的过程中时常发生。在那个疯狂的年代，两三个月就可以拿一个生产批件，于是乎，每个药厂都有一两百件批文，这是司空见惯的事情。不过，日常生产的不过十几个产品，有时候是因为市场的原因，但很多时候是因为压根就生产不出来。生产工艺要么是当初编造出来的，要么是小试工艺，根本经不起放大，要么即使是生产出来了，但检验很难放行或者经不起放置几个月，有些产品甚至连基本的生产和检验设备都没有，根本不具备生产条件。但生产批件还是保留着，那就是一份无形资产，在出售的时候也是可以算价钱的。薄薄的一张药品注册证是由厚厚的一摞申报资料，以及更多的研发数据所凝结起来的，这才是这张纸的价值所在。如果被收购的药厂能拿出来的仅仅是一张纸，谁有本事生产出质量合格的产品呢？
这些道理大家都很明白，这些事实大家也都很清楚。在当前的法规环境下，收购一家药厂或是一项生产技术，更需要擦亮眼睛仔细审查，要不然将来自己会被这些“地雷”炸上天。那，会有哪些“地雷”呢？
环保安全
曾几何时，环保部门啥都不是，属于靠边站的小阿弟，出了事出来背锅的。现在情况有了大幅改观，环保的话语权开始增强了。安监部门也是类似的情况。于是，企业也开始重视起来了，但要做的事情远不止三废、防虫和消防这些事情。
在药厂生产车间的提取、合成和制粒等工序中经常会使用到乙醇、丙酮等易燃易爆试剂，应当评估试剂挥发在车间中可能达到的浓度产生的风险，并对电机安装防爆保护装置。在易产生粉尘的车间，也需要评估粉尘爆炸的风险。另外还需要评估生产过程中所使用到的物料，特别是活性成分的活性等级，评定职业暴露水平（OEL），尤其是高活性、高致敏成分。同时注意教育车间操作人员注意事项，并发放相应劳保用品，采取相应防护措施。
以上内容是容易忽视的地方，后期整改是需要资金投入，也要考虑产品上市计划的影响。
医学与药物警戒随着2010年新版GMP的实施，药厂都建立了不良反应监测系统，更新定期安全性更新报告（PSUR），至少形式上做到了。但作为收购方，必须做得更加细致，而不是形式主义。
药监部门一直在发布药物警戒信息，也对某些品种要求修改说明书限制使用或增加注意事项，或者某些成分含量开始限制。这都直接影响产品的适用范围和临床推广。在做市场分析和预测时，也需要考虑这方面的因素，因为和项目估值密切相关。
原材料供应现在关于原料药垄断或者是疯狂涨价的新闻不绝于耳，虽然有关部门在调查垄断现象，也处罚了一个典型案例，但哪里管得过来呢？有些辅料公司也掺和进来了。所以，收购方应当事先就要联系原辅料供应商，建立良好的关系，确保稳定货源和稳定价格。尤其是一些长期没有生产的制剂产品，如果要重新生产还需要重新梳理原辅料和包材的供应。
除了货源和价格，更加重要的是质量。随着仿制药质量一致性评价的开展，对制剂的要求是与原研一致，这也倒逼原料药生产商提供高质量产品，无论是晶型、粒径还有杂质都要配合制剂生产商采取改进措施。为了提高制剂稳定性，有时候也需要对包装进行改进，提高防潮效果。
法规符合性“按照申报资料根本生产不出来”，相信很多人有过这样的抱怨。原因其实很简单。以前的申报资料都是相互抄袭，于是大家都喜欢报假的工艺，真的工艺只在自己生产中使用。经过一段时间生产经验积累，会对有些操作流程进行变更。有些变更其实是需要上报药监部门批准或备案的，但很多时候都没有这么做，一方面是出于保护自己的信息不被泄露，另一方面是怕麻烦。就这样出现了一个奇特的现象，那就是申报资料、工艺规程和实际操作，三者都不一样。那么问题就来了，该信谁？信申报资料，但大家都知道这根本生产不出来合格产品；信工艺规程，可是和申报资料有出入而且实际上也不是这么操作的；信实际操作，可是这既不符合注册法规也不符合GMP要求。药监部门还要求企业开展“工艺一致性自查”，乖乖把家底向上级坦白，开展变更研究，走补充申请吧。
看懂了吗？尽职调查的时候要把这个事情摸摸清楚，仔细计算整改需要的投入和耗费的时间。如果一个产品的工艺与在药监部门申报和备案的资料保持一致，批件历次变更都能保持良好的延续性，那出售方开一个高价，收购方是不是也乐意接受呢？
还需要注意的是，药监部门开始清理“僵尸”批件。对于常年不生产的品种、不具备生产条件的品种、有严重安全隐患的品种和未按规定开展研究工作的品种，不予再注册。因此，像那些除了一张药品注册证之外“一清二白”的批件，还有多少价值呢？
质量标准提升中国药典每五年更新一次，各论和通则都会有些变化。有时候是小变化，无甚影响。最怕就是改变了检验方法，检验仪器，甚至是限度范围和加入新的检测项目，这都有可能对原有产品带来致命打击。还有一些并不是药典标准要求的，而是要适应当前的审评要求。如，原料药必须有各国药典标准对比，各检测项目选取最严格作为自己的质量标准；溶出度检查和杂质研究也必须做，即使药典标准中未提及。如果是收购生产批件做技术转移，那就需要经过药监部门审评审批，那这关就必须面对。
“地雷”有很多，如果要不被“炸”或少挨“炸”，那就得花点时间认真“扫雷”。怎么扫？可以将生产批件分成三类，从六个方面开展。
第一类，最重要的产品，包括核心产品、最看得上的产品以及过往3~5年常年生产的产品，这些必须花大力气；第二类，过往3~5年偶尔生产的产品，每年开工一到两次，这些要花适当的精力；第三类，过去5年从来没有生产过，甚至都已经没有生产设备和检验仪器不具备恢复生产的产品，这些就没什么价值了。
分好类之后，“扫雷”就可以参照全面质量管理的六点展开，即：人、机、料、法、环、测。
人
人，是最重要的因素。
国内药厂在文字记录和档案保管方面普遍做得都不尽如人意，因此很多生产和检验上的操作都是靠手把手传帮带，而这些未被记录下来的细节可能决定了是否可以顺利生产出合格产品。再者，前面提到真正的生产工艺并不是书面的申报资料或工艺规程，而是只有工人知道的实际操作，这正是将来需要书面化用于再研究和补充申请的内容。就检验而言，有些项目采用的检验方法精准度要求高，人与人之间操作习惯的差异会带来较大的误差，而老的检验人员可以避免这种误差，确保产品在放行以及在稳定性考察期间仍然符合质量标准。所以，这些经验丰富的技术员和操作工对于收购方在完成收购后平稳过渡的重要财富。
机
机，就是机器设备。
从财务上来说，老设备是不值钱的，都折旧了。但从生产角度看，用过一段时间之后的设备是最好的。在经历了一段时间磨合后，操作工熟悉了设备的功能，用起来得心应手。所以说，看设备主要是看3Q和日常维护保养。更深入的是看这种设备是否还符合当前的生产工艺发展趋势，是否是生产进度的瓶颈，以及将来替换的难易。
最要命，也是最简单的，就是某个产品的生产设备和检验仪器已经没有了，根本不具备恢复生产的可能，这种产品就属于没有什么可以调查的，直接放弃。当然，十分想要的品种要是肯投入，那就是另外一个思考方式了。
料
料，下锅之米。
巧妇难为无米之炊，这个道理大家都懂。原材料，无论是原料药、辅料还是包材，都希望供应商可以稳定供应，且价格合理，保证质量。对于收购方来说，因为之前没有做过所收购产品的生产，对于原材料的市场供应不熟悉，因此就需要提前做功课，把情况摸透，并且和这些供应商建立良好的关系。特别是一些独家供应商，那直接决定了产品的未来，如果这都无法搞定，那收购的产品毫无意义了。
现在原料药和辅料不再接受理单独申请，制剂厂与这些供应商的关系更加紧密，也更多依靠自己对原辅料供应商进行质量监管。因此，制剂厂必须要求供应商及时告知任何可能对产品产生影响的变更，这也是要事先下功夫。
法
法，法规和规范。
法规符合性，最重要的就是看申报资料、工艺规程和实际操作，三者是否一致。如果三者不一致，那就应当进行补充申请，但自己也需要评估申请资料是否会得到批准。CFDA进行进口药品境外检查发现不一致，采取的措施是停止进口。而在国内，一旦发现有不一致，处罚措施的吊销GMP证书。应该说都是非常严厉的。
还有一个重点就是质量体系，这就相当于做一次GMP审计。关键是看质量体系与法规要求差距有多大，要融入收购方原有的体系，难度有多大。这也是为了后续的接收有所准备。
环
环，政策环境。
收购的药厂可能是在另一个省市，那将来需要打交道的是另外的监管部门，包括药监、安监、环保、消防等。这些部门都和日常生产息息相关，在收购之后原先与之有良好关系的高层纷纷离开之后，如何与这些部门续上关系，也是要考虑的问题。
测
测，检验方法和仪器
随着药典不断升级，质量要求不断提升，原有的检验方法和检验仪器都需要调整，这种变更对产品的检验放行会产生何种影响，是非常值得注意的地方。这都是直接影响产品供应的关键因素。
上述啰啰嗦嗦了一堆，但无法覆盖生产技术的方方面面，归根结底需要提醒的是，收购也许仅仅是为了收购，但更多的是为了得到某个产品，因此在尽职调查的过程中应当关于产品本身，“不忘初心，方得始终”。不过，虽然从中可以挑出很多刺儿，大多都能找到解决方案，无外乎就是要投入资金和时间，所以归根结底就是钱。只是，一个尽可能完善的尽职调查，可以帮助收购方花钱花得明明白白，而不是花了大价钱，收获却是一堆“地雷”，感觉“被坑”了。
华义文专栏