替诺福韦乙肝首仿上市！造福中国患者
每一个产品上市的背后，都是一个教科书级的故事，中间充满了艰辛、博弈和残酷的竞争。原研企业、多家国内企业、监管及审评部门，围绕着一个点展开力量角逐与对撞，见证着行业政策的变迁，也改写着中国医药产业的历史。
商业故事的结局，不会是千篇一律的灰姑娘完美结局。但毫无疑问的是，坚持投入与抗住压力的一方，力量日益凸显，多会成为最终的王者。作为品察学习的行业中人，我们也乐于见到这样的结局。
今天文章的主角——替诺福韦，正是这类产品的代表。
替诺福韦是由Gilead开发的口服核苷类抗病毒药物，2001年在美国上市（商品名Viread）。凭借疗效好、低耐药、给药便利的优势成为各大临床治疗指南推荐的乙肝一线长期用药，峰值年销售额超过10亿美元。
Viread（韦瑞德）在2008年以艾滋病药物的身份进入中国，2014年扩增了乙肝的适应症。但是在原研专利保护和市场垄断之下，Viread的价格高达1500元/月（300mg×30片/瓶），又不在医保报销范围内，国内普通的乙肝患者家庭难以承受。
为此，以广生堂为代表的国内企业一方面开始着手开发国产替诺福韦，一方面开始向替诺福韦的专利持有人Gilead发起专利挑战。从2011年开始，福建广生堂药业股份有限公司、上海奥锐特实业有限公司等先后对Gilead的替诺福韦酯母体化合物（专利申请号971974608）、替诺福韦酯富马酸盐化合物（专利申请号988074354）、替诺福韦酯组合物及合成方法（专利申请号2007101962653）等3项核心专利提出了无效诉求。
2016年4月26日，北京市高级人民法院做出(2016)京行终1448号判决，认定吉利德替诺福韦声明的专利全部无效，由此也宣布替诺福韦在国内的专利之争尘埃落定，为国产替诺福韦的上市铺平了道路。可以说，广生堂和上海奥锐特在国产替诺福韦上市的进程中发挥了举足轻重的作用，特别是广生堂独家挑战吉利德替诺福韦核心制剂专利（专利申请号2007101962653）成功，为所有国产的替诺福韦制剂产品上市用于治疗艾滋病和乙肝创造了可能。
随着专利被判无效，国产替诺福韦仿制药上市在即，GSK（吉利德替诺福韦在中国市场权利归GSK所有）在去年与国家进行药品价格谈判时被迫让步，Viread在国内的价格直线降至499元，降幅达到67%。Viread成为中国乙肝患者消费得起的平民药。
与此同时，包括广生堂、正大天晴、安徽贝克、成都倍特、齐鲁制药在内的不少国内药企也在竞相开发替诺福韦这一明星品种。
由于Viread不同适应症在中国的获批时间不同，而且国内药品注册政策也处于不断改革中，国内厂家研发的替诺福韦在申报时出现了3.1类、3.4类、6类、4类等不同情况。其中，2014年之前申报的6类仿制药申请，其适应症为HIV，3.4类申请的适应症为乙肝。新化药注册分类实施后，按照4类注册申报的仿制药的适应症为乙肝/艾滋病。
3.1类申报：广生堂是最早按照3.1类新药申报替诺福韦乙肝适应症临床申请的国内厂家，并在2011年10月11日拿到临床批件。不过广生堂的后续开发和注册历程颇为曲折和不易。
为了全面考察替诺福韦长期用药的疗效和安全性，广生堂在2011年底启动了320例患者的随机、双盲、大型临床试验，一直到2013年底完成试验揭盲后，广生堂才在2014年3月提交了替诺福韦的上市申请，在时间上已经落后于其他按照BE要求完成试验并提交上市申请的厂家，并且不幸赶上了临床自查，上市进程再遭延误。
在2013年底双盲期结束后，广生堂又自发开展了2年的扩展性、开放性研究。在开放性临床结束以后，所有受试者又继续用药一年并进行跟踪随访。据知情人透露，广生堂的替诺福韦从立项到完成为期5年的大型临床研究累计投入资金达到了5000万元。虽然花费远高于其他厂家，但广生堂拿到了全球首个替诺福韦 vs 恩替卡韦“头对头”3年临床数据，为中国患者的临床用药提供了有力的数据支持（见：全球首个替诺福韦vs恩替卡韦"头对头"治疗乙肝3年临床数据公布）。
虽然遭遇了7.22临床自查，但广生堂一直挺到了最后，顺利通过临床数据现场核查，并且在2016年7月21日以首仿身份被纳入优先审评。5月22日，广生堂宣布公司的富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊正式获得CFDA批准上市（批准文号：国药准字2017005），用于治疗慢性乙型肝炎的成年患者。这是首个获批治疗乙肝的国产替诺福韦，广生堂也由此成为唯一一家同时拥有恩替卡韦和替诺福韦这两大乙肝一线用药的国内药企，在国内乙肝市场的竞争力得到极大提升。
6类申报：6类仿制药以安徽贝克、正大天晴、齐鲁制药为代表。其中首个申报生产的是安徽贝克，2012/3/7申报生产，也是国内首家替诺福韦报产的企业，但由于专利问题，仅被批准了原料。虽然后来替诺福韦的专利被判无效，但贝克这一耽误就赶上了临床自查，最终撤回。正大天晴报产比贝克晚了22天，目前处于已发批件阶段，据了解是已经终止审批程序。齐鲁制药虽然比贝克和正大天晴申报晚了许多，但从目前情况看，是目前6类申报中进度最快的企业，其生产申请已经处于审批阶段。
3.4类申报：成都倍特虽然按3.4类申报上市，但做的是BE试验，因此在2016年11月30率先被CFDA批准上市，不过适应症仅为艾滋病（详见：替诺福韦首仿的上市疑云）。即便如此，倍特还是成为最早享受到替诺福韦原研专利无效带来好处的国内厂家，已获得国家疾病预防控制中心的4亿元采购订单。2016年12月22日，倍特又提交了乙肝适应症的补充申请，目前处于在审批状态。
除倍特这个特例外，安徽贝克、正大天晴、齐鲁制药等申请了6类HIV适应症的企业也分别申报了3.4类乙肝适应症，以期在替诺福韦的适应症上进行全面布局。
不过安徽贝克、正大天晴3.4类申请也都在临床自查核查中折戟沉沙。正大天晴反应还算神速，在2016年3月份撤回后，迅速做完BE在10月份按照新注册分类的4类进行了申报，贝克也紧随其后，在今年2月进行了新4类仿制药申请。不过终究还是慢了一步，广生堂的替诺福韦乙肝适应症获批之后，两家公司最终无缘乙肝首仿。齐鲁的3.4类乙肝适应症申请目前还处于在审评状态。
总之，尽管替诺福韦在国内的注册申报情况略显复杂，但表象之下却是CFDA尊重事实、尊重数据的一种科学监管风格的体现。特别是CFDA在刚刚发布的《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》中“完善药品试验数据保护制度”项下提出：“挑战专利成功和境外已上市但境内首仿上市的药品给予1.5年数据保护期。在数据保护期内，审评机构不再批准其他申请人同品种上市申请，申请人自行取得的数据除外。”这种鼓励政策也会让更多国内药企鼓足勇气像广生堂那样去挑战原研专利，而最终得到实惠的将是中国广大患者。
