谢雨礼演讲实录丨疾病分析和小分子新药的选品技巧

谢雨礼：我觉得现在生物医药很热，昨天国家局宣布我们国家加入ICH，所有制药行业与国际接轨，所以生物医药是一个巨大的风口，投资界现在说有1万亿的资金在中国的生物医药行业里转。所以今后十年一定会迎来一个蓬勃的发展。

但是药，就像刚才游老师讲的，它首先是化学，其实不管是大分子还是小分子，首先制药是化学，所以药物的发展是建立在化学的基础上的。

我今天主要是讲一下这个小分子药物现在行业里的趋势，希望各位同仁能在里面得到一些启发，我们为生物医药的发展提供什么样的支持，发展一些什么样的化学技术，拓展什么样的化学空间。

我的演讲分为这样四个方面，首先我们看生物医药，第一个大的概念，其实大家已经很熟悉了，就是精准医疗，精准医疗跟小分子有关的就是小分子靶向药物，这个我想从事化学工作的同仁应该都很熟悉了，我就简单地快速地说一下。

首先精准医疗这个概念也有一段时间了，但是前年奥巴马正式提出以后，引领了整个全球制药行业的发展。我们可以说是已经踏入了精准医疗的时代，但是精准医疗主要有两个概念，一个是现有药物的精准化使用，另外一个是新药物的精准化开发。

这里面当然是由我们的科学发展为基础，精准医疗的价值大家应该很熟悉了，因为时间有限，我就不多介绍，它涉及到方方面面，整个对大健康是一个革命性的变化。这个概念就是说，你看一种病，大家都是肺癌，但是肺癌是不一样的肺癌，有的是阳性有的是阴性，其实到最后每一个人的病都是不一样的，所以现在精准医疗的理念是每个人的治疗都不一样，每个病的治疗都不一样，这是精准医疗的概念。

这个概念改变了我们制药行业，因为以前制药主要是做重磅炸弹，降血脂、降血压，现在越来越多地做每个领域的细分，提高它的临床价值，提高药品的价格，这是现在的商业模式。

精准医疗的概念很多，比如说基因检测，这是精准医疗现在很火的一个概念，但是我觉得精准医疗最后是要落在一个疗字上，因为你发现这个疾病以后不能干预，这个是没有意义的。所以这样来看的话，小分子靶向药物是非常重要的，所以精准医疗应该在靶向药物里面的发展，在肿瘤里面的发展现在是最成熟也是最快的，但也不断在其他的领域比如心血管、糖尿病进行扩展，所以还有很大的发展空间。所有的科技发展都离不开技术的推动，包括我们的化学技术的推动，这里列举了一些新技术。

另外一个，现在精准医疗开发的模式跟原来也不一样，临床现在讲究精准化，biomarker进行病人分层等等，这对我们精准药物的开发是一个很大的推动作用。

前一阵子，有两个标志性的事件，不知道大家有没有注意到，一个是PD-1在世界上率先批准了，不依照肿瘤的类型来批准一个药物，就是说不管是胃癌、肺癌，什么癌，只要你有这个biomarker，就可以用这个药，这是一个革命性的概念，这个首先在PD-1上实现，这个是大分子。两个星期以前，在ASCO上，有一个小分子，也实现了这个，13种癌症，并不依据你的肿瘤的类型分类，而是根据biomarker分类，都可以治，这个我们叫篮子时代，已经跨入了篮子时代，这个对新药研发是一个很大的引领作用，因为颠覆了原来的概念，原来开发药物，肺癌就是肺癌，胃癌就是胃癌，现在不是，现在主要看biomarker分子标志物就可以。

这里面给我们带来了很多的机会，这里列举了一些常见的小分子药物，如果从事中间体、仿制药开发的，大家可以关注这些成熟的药物。

第二个概念也就是去年才兴起的概念，这个概念比精准医疗更火爆，现在的风投主要是做这个免疫疗法，我们叫免疫疗法。免疫这个概念并不新，一百多年前大家知道就提出来这个免疫，我们中医里面也有这个概念，通过调整人的免疫力来治病，这个跟我们以前药物开发的思路是不一样的。比如说以前肿瘤的话我是用一个药把肿瘤细胞杀死。现在免疫疗法的概念是我要用一种药物把你自身的免疫系统给调高，通过你的免疫去杀肿瘤细胞，这是一个间接的过程。

这个概念100多年前就已经提出来了，为什么现在才火爆？是因为PD-1上市以后，人们第一次真正看到了希望，有的肿瘤能够治愈，当然现在比例还比较小，只有20%，还有这个T细胞疗法也是，这个小女孩本来已经坐在轮椅上，是宣判了死刑的，但是因为T细胞疗法，现在完全治愈。大家第一次看到了肿瘤是可以治愈的，这个对研发药的信心提高非常重要，这也是为什么现在免疫疗法这么火。

但是火的原因有很多，除了科学的原因，它的商业模式上也是对精准医疗的一个补充。因为大家知道，精准医疗的话，就意味着你病人的减少，本来是1千个病人，现在变成100个病人，这对制药商是不利的。但是免疫疗法可以弥补商业模式的不足，因为它是通过免疫系统来治病，它的适应症是有很多很多的，比如说PD-1，每个适应症都是精准医疗，比如皮肤癌、肺癌、膀胱癌，都是精准医疗。但是它不断地扩充适应症，所以它也能做成重磅炸弹，这就是免疫疗法在商业模式上非常吸引人的一个原因，这也是它为什么变成投资或者大公司特别看重的一个领域。这个免疫疗法我估计在今后50年是会快速、大力地发展。

那这里面有没有小分子的机会，因为PD-1也好，单抗，T细胞，那小分子免疫疗法有没有机会？这个免疫力机制我就不多讲了，其实除了PD-1，你去看，整个免疫系统的靶点非常多，我列举的这些东西都是大家都在做的，但是都在临床阶段，上市的不多，但这个代表一个巨大的方向，国际上风投也好，大公司也好，都在做。这里面有没有小分子，有很多小分子，大家仔细看，都在二期临床、一期临床，很多公司在做。所以你要做化学的话，你要盯住这些前沿领域，人家在做什么。因为这是十年以后的重磅炸弹，你对化学的研发应该现在就开始，现在就跟踪这些早期的项目，项目很多，大家有时间，这些各个阶段的临床的化合物可以研究一下，有什么适合你去做的化学。

另外一个，现在小分子本身这个药物形式有很多新的技术，我们慢慢来介绍这个东西。首先来介绍一下me-too或者first-in-class这两个概念，这里面的小分子有什么样的机会。

首先我们看模拟创新，模拟创新是不是就比原创要差一点？这不能这样说，从市场的角度来看，模拟创新不一定市场就不成功，反倒是创新药的话，有很多卖不好，成本都收不回来。但是历史上最成功的药物都是这种模拟创新的药物，比如说Lipitor，比如说贝达的这些替尼。但是模拟创新的时候，当你判断一个项目的时候，你要去思考，你跟着别人做，那你成功的要素是什么？对于药物来说，一个最简单的要素是me-better，我做的临床价值比你高，这当然是没错。但是也有做me-too，me-too为什么能成功，就是利用市场的不一样。比如中国的话，埃克替尼为什么能够成功，因为中国没有商业保险，我们的支付能力比较弱，老百姓自己掏钱买药的话，他对价格是比较敏感的，当你原研药是500块钱一盒，我做一个差不多的药能够卖300块钱一盒，这也能打开市场，所以这也是一种差异化。

当然大家知道现在改革了，整个制药行业与国际接轨，做me-too的策略，利用中国市场的支付能力这种策略越来越难做，竞争也越来越激烈，而且中国做小分子药物跟做其他所有的事情都一样，喜欢跟风，埃克替尼赚钱了，马上就开始替尼大战；PD-1现在很火，中国现在号称有100家在做PD-1。不管怎么样，你赚钱了，我就把你竞争成白菜价，大家谁也别赚钱。就是这种思路。

但是这种思路，在全球化的格局下，实际上对中国是不利的，因为你浪费这么多的社会资源，反倒是对创新药的投入就不足，这个对于我们的全球竞争力也是不利，所以国家也在引导，毕景全局长有一次在公开会议上就讲：我们不要低水平重复，这个讲的是仿制药，你不要一个品种就报个几十家、上百家。后面一句话是：我们也不要高水平重复，就是一个新靶点，你不要几十家都去做me-too，这是对社会资源的一个浪费。

但是你怎么去判断一个me-too好不好，怎么差异化，也是从临床价值、市场策略来判断。这里有一个例子，由于时间关系我不多讲了，比如现在一个很火的靶点叫BTK，百济神州、恒瑞各种大公司都在做的，你去看人家的差异化是怎么做的，研究了首先上市的原研药的一些缺点，提出一些假说，在研发当中去解决它，在临床上进行验证。所以做me-too不是不能做，但是要做得有差异化，像这个药就做了差异化，有了差异化，就算是一个me-too，人家大公司阿斯利康也愿意出70亿美元来买，虽然它不是原创，也愿意用70亿来买。我们国家的百济神州公司虽然也做了，但是跟人家比还是有点差距。

有的人讲，我做不出差异化，我就做一个差不多的。做个差不多的也行，但是你要确定，你要在人家原研药专利到期之前要能够上市，如果跟人家差不多，人家专利过期了，都是仿制药了，那你这个价格就没法去定了，你说人家卖500块钱，你定300块钱，人家仿制药一上来，我定3块钱，你怎么办？所以大家在判断项目的时候可以仔细考虑这方面的东西。

这个是我列举的一些可以做me-too的靶点，或者已经有原研上市的药，由于时间有限我不去介绍了，这个PPT可以找主办方去要，你可以研究这些东西，这里面每个领域都有很多一线的药物，特别是肿瘤里面很多的，感染等等。所以做小分子做化学的事情特别多，就看你有什么样的特点。

我介绍一下，刚才讲的me-too是代表过去的，十年前大家在做的事，是一个比较成熟的东西。那我们现在要看一看十年后这市场上的重磅炸弹，是什么样的小分子技术，我想这个对大家的启发更大，你在化学上应该做什么样的化学，什么样的技术，代表药物发展，特别是小分子药物发展的将来。

首先你综合来考虑一个药物的成功要素，药物形式是很重要的，你到底是大分子还是小分子，还是细胞，还是现在的细菌，还是现在的基因治疗等等，以后这个行业的药物形式是多种多样的，但是大家不要忘了一点，小分子永远是整个药物形式里最主要的一种，而且它是永远是在发展的。现在小分子药物也有超过70%的市场份额，大分子这么火也就30%。所以大家应该去关注一些新的小分子药物技术，因为药物形式很重要，当然靶点也很重要，但是药物形式会决定这个靶点的成败。比如说很热门的靶点c-Met，它单抗就是死活做不成，所有的三期单抗全部失败，但是小分子就能做成，所以它具有不可替代性。然后小分子从药物经济学的角度上是优于大分子的，它是可以口服的，所以改变药物形式也是一种常见的策略。但是现在小分子技术经过将近十年的平稳成熟期以后，现在迎来了一个新的技术发展的高潮，里面有非常多的新技术，当然上市的药物都还在研发阶段，但是这些新技术代表十年以后的未来，所以大家应该多去注意这些技术。

第一个例子是基于结构的药物设计，我也不多讲了，这个以前也在做，只是现在做得更加精巧，更加准确。基于碎片的药物设计也是十年前就开始做了，只是现在成功的案例越来越多。还有一个技术以前不大重视的，就是共价抑制剂，共价抑制剂以前在教科书里面是不主张做这些，但是现在发展非常快。还有以前小分子不能用于蛋白相互作用，现在去年Abbvie上市第一个PPI以后，这个方向现在非常热门，苏州亚盛最近融了5亿元人民币，就是发展这个新的技术，蛋白相互作用的新的技术，现在也有很多在临床阶段，这也是代表小分子技术一个重要的方向。另外一个是变构抑制剂，因为以前的抑制剂都是直接的抑制剂，现在有的蛋白通过直接抑制剂是不能达到成药的，但是通过变构就可以。

这些新技术对我们完成一些药物是有启示的，比如说紫杉醇，它其实就是一个变构抑制剂。这个我就不多讲了，时间有限，有时间我们底下再交流。

以前的基于基因的药物发现它是一种静态的，现在都可以说是一种动态了，可以看那个蛋白的变化等等。当然这个也还在探索阶段，但是这都代表了一些新的技术。

另外一些新的技术是我们直接从大自然学习的，从大自然学习出来的一种作用模式，比如说以前我们做药都把酶的活性给抑制，现在的新技术是，我不抑制这个酶的活性，我直接把你这个蛋白降解掉了，你这个靶点直接就没了。这个技术现在发展得也很快，在国际上有很多知名的风投公司都在做这个，我们国内也有，比如说贝达的王总现在就在做这个技术。

这也是一个新技术，这是药明康德一个合伙人发明的一个技术，小分子本身对你这个靶点没有作用，但是它进入体内以后，跟一个蛋白结合，形成一个调节作用，这也是一个新技术。然后你去看现在很火的肿瘤里面有一个叫PARP抑制剂，这里面就包含了很多新技术，不但只是对酶抑制住，还对DNA形成作用，里面包含了很多新的东西。这是市面上的PARP抑制剂，大家对化学感兴趣的应该去研究，这个是很火的靶点，每天看新闻都是这些东西，国内也做得特别火，临床上已经报上去五六家了。

另外小分子也不单单是自己，现在有很多偶联技术，大部分跟小分子结合，这是一个大的概念，小分子跟蛋白单抗的结合，中间需要这些Linker，这些Linker就是我们做化学需要去研究的，怎么样一个好的Linker，这里面有一些很好的机会，这个技术是跟生物有关的，是一种新的发现技术。这个也是一种小分子药物的发现技术，跟化学技术没有太大的关系。

最后我们看一个最近才起来的概念，D代药物，因为上个月全世界已经批准了第一个D代药物，现在国内这个做得很火了，D代技术大家可以去考虑一下。

接下来也是一个小分子发现的技术，这是一个DNA编码库，这也是国内成都先导公司在推广的技术，这里面对于化学也是带来一些机会，做什么样的Linker，大家做化学的也可以去思考这个问题，这些都是新的技术。

由于时间有限，我讲得快了一点，谢谢大家！

谢雨礼博士