谢雨礼演讲实录丨疾病分析和小分子新药的选品技巧

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制药是化学研发下游产业中需求最旺盛的领域之一,在小分子药物科研过程中,准确的选择研发品种在一定程度上决定着一个企业的研发成败。以下为苏州偶领生物医药有限公司总经理谢雨礼博士在网化商城主办的《2017化学研发产业高峰论坛》上就“疾病分析和小分子新药的选品技巧”发表的精彩演讲实录。



谢雨礼:我觉得现在生物医药很热,昨天国家局宣布我们国家加入ICH,所有制药行业与国际接轨,所以生物医药是一个巨大的风口,投资界现在说有1万亿的资金在中国的生物医药行业里转。所以今后十年一定会迎来一个蓬勃的发展。


但是药,就像刚才游老师讲的,它首先是化学,其实不管是大分子还是小分子,首先制药是化学,所以药物的发展是建立在化学的基础上的。


我今天主要是讲一下这个小分子药物现在行业里的趋势,希望各位同仁能在里面得到一些启发,我们为生物医药的发展提供什么样的支持,发展一些什么样的化学技术,拓展什么样的化学空间。



我的演讲分为这样四个方面,首先我们看生物医药,第一个大的概念,其实大家已经很熟悉了,就是精准医疗,精准医疗跟小分子有关的就是小分子靶向药物,这个我想从事化学工作的同仁应该都很熟悉了,我就简单地快速地说一下。


首先精准医疗这个概念也有一段时间了,但是前年奥巴马正式提出以后,引领了整个全球制药行业的发展。我们可以说是已经踏入了精准医疗的时代,但是精准医疗主要有两个概念,一个是现有药物的精准化使用,另外一个是新药物的精准化开发。


这里面当然是由我们的科学发展为基础,精准医疗的价值大家应该很熟悉了,因为时间有限,我就不多介绍,它涉及到方方面面,整个对大健康是一个革命性的变化。这个概念就是说,你看一种病,大家都是肺癌,但是肺癌是不一样的肺癌,有的是阳性有的是阴性,其实到最后每一个人的病都是不一样的,所以现在精准医疗的理念是每个人的治疗都不一样,每个病的治疗都不一样,这是精准医疗的概念。


这个概念改变了我们制药行业,因为以前制药主要是做重磅炸弹,降血脂、降血压,现在越来越多地做每个领域的细分,提高它的临床价值,提高药品的价格,这是现在的商业模式。


精准医疗的概念很多,比如说基因检测,这是精准医疗现在很火的一个概念,但是我觉得精准医疗最后是要落在一个疗字上,因为你发现这个疾病以后不能干预,这个是没有意义的。所以这样来看的话,小分子靶向药物是非常重要的,所以精准医疗应该在靶向药物里面的发展,在肿瘤里面的发展现在是最成熟也是最快的,但也不断在其他的领域比如心血管、糖尿病进行扩展,所以还有很大的发展空间。所有的科技发展都离不开技术的推动,包括我们的化学技术的推动,这里列举了一些新技术。



另外一个,现在精准医疗开发的模式跟原来也不一样,临床现在讲究精准化,biomarker进行病人分层等等,这对我们精准药物的开发是一个很大的推动作用。


前一阵子,有两个标志性的事件,不知道大家有没有注意到,一个是PD-1在世界上率先批准了,不依照肿瘤的类型来批准一个药物,就是说不管是胃癌、肺癌,什么癌,只要你有这个biomarker,就可以用这个药,这是一个革命性的概念,这个首先在PD-1上实现,这个是大分子。两个星期以前,在ASCO上,有一个小分子,也实现了这个,13种癌症,并不依据你的肿瘤的类型分类,而是根据biomarker分类,都可以治,这个我们叫篮子时代,已经跨入了篮子时代,这个对新药研发是一个很大的引领作用,因为颠覆了原来的概念,原来开发药物,肺癌就是肺癌,胃癌就是胃癌,现在不是,现在主要看biomarker分子标志物就可以。


这里面给我们带来了很多的机会,这里列举了一些常见的小分子药物,如果从事中间体、仿制药开发的,大家可以关注这些成熟的药物。



第二个概念也就是去年才兴起的概念,这个概念比精准医疗更火爆,现在的风投主要是做这个免疫疗法,我们叫免疫疗法。免疫这个概念并不新,一百多年前大家知道就提出来这个免疫,我们中医里面也有这个概念,通过调整人的免疫力来治病,这个跟我们以前药物开发的思路是不一样的。比如说以前肿瘤的话我是用一个药把肿瘤细胞杀死。现在免疫疗法的概念是我要用一种药物把你自身的免疫系统给调高,通过你的免疫去杀肿瘤细胞,这是一个间接的过程。


这个概念100多年前就已经提出来了,为什么现在才火爆?是因为PD-1上市以后,人们第一次真正看到了希望,有的肿瘤能够治愈,当然现在比例还比较小,只有20%,还有这个T细胞疗法也是,这个小女孩本来已经坐在轮椅上,是宣判了死刑的,但是因为T细胞疗法,现在完全治愈。大家第一次看到了肿瘤是可以治愈的,这个对研发药的信心提高非常重要,这也是为什么现在免疫疗法这么火。


但是火的原因有很多,除了科学的原因,它的商业模式上也是对精准医疗的一个补充。因为大家知道,精准医疗的话,就意味着你病人的减少,本来是1千个病人,现在变成100个病人,这对制药商是不利的。但是免疫疗法可以弥补商业模式的不足,因为它是通过免疫系统来治病,它的适应症是有很多很多的,比如说PD-1,每个适应症都是精准医疗,比如皮肤癌、肺癌、膀胱癌,都是精准医疗。但是它不断地扩充适应症,所以它也能做成重磅炸弹,这就是免疫疗法在商业模式上非常吸引人的一个原因,这也是它为什么变成投资或者大公司特别看重的一个领域。这个免疫疗法我估计在今后50年是会快速、大力地发展。


那这里面有没有小分子的机会,因为PD-1也好,单抗,T细胞,那小分子免疫疗法有没有机会?这个免疫力机制我就不多讲了,其实除了PD-1,你去看,整个免疫系统的靶点非常多,我列举的这些东西都是大家都在做的,但是都在临床阶段,上市的不多,但这个代表一个巨大的方向,国际上风投也好,大公司也好,都在做。这里面有没有小分子,有很多小分子,大家仔细看,都在二期临床、一期临床,很多公司在做。所以你要做化学的话,你要盯住这些前沿领域,人家在做什么。因为这是十年以后的重磅炸弹,你对化学的研发应该现在就开始,现在就跟踪这些早期的项目,项目很多,大家有时间,这些各个阶段的临床的化合物可以研究一下,有什么适合你去做的化学。


另外一个,现在小分子本身这个药物形式有很多新的技术,我们慢慢来介绍这个东西。首先来介绍一下me-too或者first-in-class这两个概念,这里面的小分子有什么样的机会。



首先我们看模拟创新,模拟创新是不是就比原创要差一点?这不能这样说,从市场的角度来看,模拟创新不一定市场就不成功,反倒是创新药的话,有很多卖不好,成本都收不回来。但是历史上最成功的药物都是这种模拟创新的药物,比如说Lipitor,比如说贝达的这些替尼。但是模拟创新的时候,当你判断一个项目的时候,你要去思考,你跟着别人做,那你成功的要素是什么?对于药物来说,一个最简单的要素是me-better,我做的临床价值比你高,这当然是没错。但是也有做me-too,me-too为什么能成功,就是利用市场的不一样。比如中国的话,埃克替尼为什么能够成功,因为中国没有商业保险,我们的支付能力比较弱,老百姓自己掏钱买药的话,他对价格是比较敏感的,当你原研药是500块钱一盒,我做一个差不多的药能够卖300块钱一盒,这也能打开市场,所以这也是一种差异化。


当然大家知道现在改革了,整个制药行业与国际接轨,做me-too的策略,利用中国市场的支付能力这种策略越来越难做,竞争也越来越激烈,而且中国做小分子药物跟做其他所有的事情都一样,喜欢跟风,埃克替尼赚钱了,马上就开始替尼大战;PD-1现在很火,中国现在号称有100家在做PD-1。不管怎么样,你赚钱了,我就把你竞争成白菜价,大家谁也别赚钱。就是这种思路。


但是这种思路,在全球化的格局下,实际上对中国是不利的,因为你浪费这么多的社会资源,反倒是对创新药的投入就不足,这个对于我们的全球竞争力也是不利,所以国家也在引导,毕景全局长有一次在公开会议上就讲:我们不要低水平重复,这个讲的是仿制药,你不要一个品种就报个几十家、上百家。后面一句话是:我们也不要高水平重复,就是一个新靶点,你不要几十家都去做me-too,这是对社会资源的一个浪费。


但是你怎么去判断一个me-too好不好,怎么差异化,也是从临床价值、市场策略来判断。这里有一个例子,由于时间关系我不多讲了,比如现在一个很火的靶点叫BTK,百济神州、恒瑞各种大公司都在做的,你去看人家的差异化是怎么做的,研究了首先上市的原研药的一些缺点,提出一些假说,在研发当中去解决它,在临床上进行验证。所以做me-too不是不能做,但是要做得有差异化,像这个药就做了差异化,有了差异化,就算是一个me-too,人家大公司阿斯利康也愿意出70亿美元来买,虽然它不是原创,也愿意用70亿来买。我们国家的百济神州公司虽然也做了,但是跟人家比还是有点差距。


有的人讲,我做不出差异化,我就做一个差不多的。做个差不多的也行,但是你要确定,你要在人家原研药专利到期之前要能够上市,如果跟人家差不多,人家专利过期了,都是仿制药了,那你这个价格就没法去定了,你说人家卖500块钱,你定300块钱,人家仿制药一上来,我定3块钱,你怎么办?所以大家在判断项目的时候可以仔细考虑这方面的东西。


这个是我列举的一些可以做me-too的靶点,或者已经有原研上市的药,由于时间有限我不去介绍了,这个PPT可以找主办方去要,你可以研究这些东西,这里面每个领域都有很多一线的药物,特别是肿瘤里面很多的,感染等等。所以做小分子做化学的事情特别多,就看你有什么样的特点。



我介绍一下,刚才讲的me-too是代表过去的,十年前大家在做的事,是一个比较成熟的东西。那我们现在要看一看十年后这市场上的重磅炸弹,是什么样的小分子技术,我想这个对大家的启发更大,你在化学上应该做什么样的化学,什么样的技术,代表药物发展,特别是小分子药物发展的将来。


首先你综合来考虑一个药物的成功要素,药物形式是很重要的,你到底是大分子还是小分子,还是细胞,还是现在的细菌,还是现在的基因治疗等等,以后这个行业的药物形式是多种多样的,但是大家不要忘了一点,小分子永远是整个药物形式里最主要的一种,而且它是永远是在发展的。现在小分子药物也有超过70%的市场份额,大分子这么火也就30%。所以大家应该去关注一些新的小分子药物技术,因为药物形式很重要,当然靶点也很重要,但是药物形式会决定这个靶点的成败。比如说很热门的靶点c-Met,它单抗就是死活做不成,所有的三期单抗全部失败,但是小分子就能做成,所以它具有不可替代性。然后小分子从药物经济学的角度上是优于大分子的,它是可以口服的,所以改变药物形式也是一种常见的策略。但是现在小分子技术经过将近十年的平稳成熟期以后,现在迎来了一个新的技术发展的高潮,里面有非常多的新技术,当然上市的药物都还在研发阶段,但是这些新技术代表十年以后的未来,所以大家应该多去注意这些技术。


第一个例子是基于结构的药物设计,我也不多讲了,这个以前也在做,只是现在做得更加精巧,更加准确。基于碎片的药物设计也是十年前就开始做了,只是现在成功的案例越来越多。还有一个技术以前不大重视的,就是共价抑制剂,共价抑制剂以前在教科书里面是不主张做这些,但是现在发展非常快。还有以前小分子不能用于蛋白相互作用,现在去年Abbvie上市第一个PPI以后,这个方向现在非常热门,苏州亚盛最近融了5亿元人民币,就是发展这个新的技术,蛋白相互作用的新的技术,现在也有很多在临床阶段,这也是代表小分子技术一个重要的方向。另外一个是变构抑制剂,因为以前的抑制剂都是直接的抑制剂,现在有的蛋白通过直接抑制剂是不能达到成药的,但是通过变构就可以。


这些新技术对我们完成一些药物是有启示的,比如说紫杉醇,它其实就是一个变构抑制剂。这个我就不多讲了,时间有限,有时间我们底下再交流。


以前的基于基因的药物发现它是一种静态的,现在都可以说是一种动态了,可以看那个蛋白的变化等等。当然这个也还在探索阶段,但是这都代表了一些新的技术。


另外一些新的技术是我们直接从大自然学习的,从大自然学习出来的一种作用模式,比如说以前我们做药都把酶的活性给抑制,现在的新技术是,我不抑制这个酶的活性,我直接把你这个蛋白降解掉了,你这个靶点直接就没了。这个技术现在发展得也很快,在国际上有很多知名的风投公司都在做这个,我们国内也有,比如说贝达的王总现在就在做这个技术。


这也是一个新技术,这是药明康德一个合伙人发明的一个技术,小分子本身对你这个靶点没有作用,但是它进入体内以后,跟一个蛋白结合,形成一个调节作用,这也是一个新技术。然后你去看现在很火的肿瘤里面有一个叫PARP抑制剂,这里面就包含了很多新技术,不但只是对酶抑制住,还对DNA形成作用,里面包含了很多新的东西。这是市面上的PARP抑制剂,大家对化学感兴趣的应该去研究,这个是很火的靶点,每天看新闻都是这些东西,国内也做得特别火,临床上已经报上去五六家了。


另外小分子也不单单是自己,现在有很多偶联技术,大部分跟小分子结合,这是一个大的概念,小分子跟蛋白单抗的结合,中间需要这些Linker,这些Linker就是我们做化学需要去研究的,怎么样一个好的Linker,这里面有一些很好的机会,这个技术是跟生物有关的,是一种新的发现技术。这个也是一种小分子药物的发现技术,跟化学技术没有太大的关系。


最后我们看一个最近才起来的概念,D代药物,因为上个月全世界已经批准了第一个D代药物,现在国内这个做得很火了,D代技术大家可以去考虑一下。


接下来也是一个小分子发现的技术,这是一个DNA编码库,这也是国内成都先导公司在推广的技术,这里面对于化学也是带来一些机会,做什么样的Linker,大家做化学的也可以去思考这个问题,这些都是新的技术。


由于时间有限,我讲得快了一点,谢谢大家!


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