抗体偶联药物（ADC）研究报告（上）| 凯泰资本生物技术团队
前言：凯泰资本生物技术团队组建于2011年，专注于生物制药与精准医疗方面的早期投资，致力于发掘生物技术领域的产业化机会。目前主要关注生物大分子药物、化学小分子药物、多肽药物以及基因治疗、细胞治疗等领域具有创新力的研发型公司，致力于帮助创业团队实现产业化，用资本的力量推动医疗健康产业的发展，造福全球患者。本文对抗体偶联药物的行业与技术方面进行了分析介绍，欢迎各位投资界同行与生物制药从业人员交流指正。邮箱：zhouzheng@kaitaicapital.com
报告比较长，分上下两部分发表。今天发表上半部分。下半部分明天发表。欢迎朋友们关注、惠阅！
一、 行业背景
抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate (ADC) 是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。
但是，ADC本身并非在各方面强于纯单抗。其疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的。现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性，有一些新式偶联技术能够在两方面同时改善。
1、针对病症
ADC药物被用于癌症治疗，其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定，能够对将该靶点高表达的肿瘤细胞进行针对性DNA破坏或抑制微管。由于其针对性很高，其可以使用化疗中不能使用或剂量不能提高的高毒性药物[1]。ADC药物相对于化疗药的治疗安全窗口therapeutic window会更大，相对更加安全[2]。
下表为可供使用的各种靶点及其针对的癌症种类。其中，目前已经上市的两款药物中，Kadcyla使用HER2靶点，针对HER2阳性的肺癌；Adcetris使用CD30靶点，针对CD30阳性的霍奇金淋巴瘤Hodgkin Lymphoma (HL)与间变性大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma (ALCL) [3]。
靶向药物中不同抗原及其针对癌症种类，以及相应在研的ADC药物数量 | ||
抗原 |
对应在研ADC数量 |
主要针对适应症 |
在肿瘤细胞表面表达的靶向抗原 | ||
GPNMB |
1 |
乳腺癌及黑素瘤 |
CD56 |
1 |
小细胞肺癌（SCLC） |
TACSTD2（TROP2） |
1 |
三阴性乳腺癌（TNBC）及胰腺癌 |
CEACAM5 |
1 |
结肠直肠癌 |
Folate receptor- alpha |
2 |
卵巢癌及子宫内膜癌 |
Mucin 1 （Siaglycotope CA6） |
1 |
乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌及胰腺癌 |
STEAP 1 |
1 |
前列腺癌 |
Mesothelin |
2 |
卵巢癌、胰腺癌及间皮瘤（mesothelioma） |
Nectin 4 |
2 |
膀胱癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌 |
ENPP3 |
1 |
肾癌、肝癌及前列腺癌 |
GCC |
1 |
胰腺癌及结肠直肠癌 |
SLC44A4 |
1 |
胰腺癌、胃癌及前列腺癌 |
NaPi2b |
2 |
非小细胞肺癌、铂类耐药卵巢癌 |
CD70（TNFSF7） |
4 |
肾癌 |
CA9, Carbonic anhydrase |
1 |
实体瘤 |
5T4（TPBG） |
1 |
实体瘤 |
SLTRK6 |
1 |
膀胱癌 |
SC-16（anti-Fyn3） |
1 |
小细胞肺癌，或非小细胞肺癌及卵巢癌 |
Tissue factor |
1 |
实体瘤 |
LIV-1（ZIP6） |
1 |
乳腺癌 |
P-Cadherin |
1 |
实体瘤 |
PSMA |
2 |
前列腺癌 |
在癌症组织外部血管及细胞间基质内的靶向抗原 | ||
Fibronectin Extra-domain B |
1 |
实体瘤 |
Endothelin receptor ETB |
1 |
黑素瘤 |
VEGFR2（CD309） |
1 |
实体瘤 |
Tenascin c |
1 |
实体瘤 |
Collagen IV |
1 |
实体瘤 |
Periostin |
1 |
实体瘤 |
癌症成因性的靶向抗原 | ||
HER2（Kadcyla使用的靶点） |
3 |
乳腺癌 |
EGFR |
3 |
胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、食道癌 |
血液肿瘤 | ||
CD30（Acetris使用的靶点） |
2 |
霍奇金淋巴瘤（HL）及渐变性大细胞淋巴瘤（ALCL） |
CD22 |
3 |
非霍奇金淋巴瘤（NHL）及急性淋巴性白血病（ALL） |
CD79b |
1 |
扩散性大B淋巴细胞淋巴癌及囊性非霍奇金淋巴癌 |
CD19 |
2 |
扩散性大型B淋巴细胞淋巴癌及急性淋巴性白血病（ALL） |
CD138 |
1 |
多发性骨髓瘤（multiple myeloma） |
CD74 |
1 |
慢性淋巴性白血病（CLL）、非霍奇金淋巴癌（NHL）及多发性骨髓瘤 |
CD37 |
1 |
非霍奇金淋巴癌（NHL）及慢性淋巴性白血病（CLL） |
CD33（Mylotarg使用的靶点） |
2 |
急性骨髓性白血病（AML） |
CD19 |
1 |
急性淋巴性白血病（ALL）及非霍奇金淋巴癌（NHL） |
CD98 |
1 |
急性骨髓性淋巴癌（AML） |
2、 历史沿革
ADC的概念最早始于德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Erlich在1913年的Magic Bullet设想（指选择对付致病机体的化合物，始于对梅毒治疗方法的设想）[4]。
最早获FDA审批的ADC药物为辉瑞的Mylotarg，于2000年上市用于治疗急性髓细胞样白血病acute myeloid leukemia （AML），于2010年6月由于临床试验显示该药反而增加了死亡率（5.7%相对对比组的1.4%）而撤市[5]。2017年7月，美国食品和药物管理局（FDA）肿瘤药物顾问委员会（ODAC）以6票赞成1票反对的结果认为来自III期临床研究ALFA-0701的数据证明了Mylotarg联合化疗用于治疗新诊CD33阳性急性髓性白血病（AML）具有有利的风险收益比。FDA顾问委员会的作用是向FDA提供关于药品审查方面的建议。FDA预计将在2017年9月作出是否批准Mylotarg的决定[6]。由此可见，Mylotarg有很大可能重新被用于治疗AML。
目前在市的ADC药物为2011年上市的武田和Seattle Genetics的Adcetris（CD30抗原）和2013年上市的罗氏旗下Genentech的kadcyla（HER2抗原）。
ADC发展的历程如下图所示[7]。
3、 基本原理介绍
ADC的靶向性来自其中抗体部分（antibody），毒性大部分来自小分子化药毒物部分（payload），抗体部分也可以带有毒性（ADCC与CDC）。抗体部分与化药部分通过连接物（linker）互相连接。抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合（binding）后，肿瘤细胞会将ADC内吞（endocytosis）。之后ADC药物会在溶酶体中分解（lysosomal degradation），释放出活性的化药毒物，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死细胞的作用。理想化的连接物应该保持稳定所以不会导致靶外毒性（off-target toxicity），并且在细胞内高效释放毒物[7]。
下图为ADC药物的作用机制[8]。
ADC相对其他治疗方式主要有以下五种特点。
ADC的特点：
（1） 治疗效力强
（2） 肿瘤细胞特异度高，误杀率小
（3）免疫原性（immunogenicity）弱，不容易产生抗药性
（4） 血清中循环时间长（短于单抗）
（5） 对非靶点细胞毒性弱
二、 核心技术
下图为已经或曾经上市的全部3款ADC药物Mylotarg、Kadcyla与Adcetris的分子式。其中，黑色部分为抗体，蓝色部分为连接物，红色部分为毒素[8]。
1、抗体部分
（1） 靶点选择
ADC选择的靶点都是与肿瘤相关的，并且与血液肿瘤相关的会比较多。其选择靶点的标准与其他单抗药类似，要求生物学机制清晰且存在未满足医疗需求。
目前各靶点到达临床阶段的ADC药物请见第一章第1节。将各种靶点对应的临床2期以后的药物数量进行统计，可以得到下图。
由此可知，CD22、CD30、CD33、HER2、Mesothelin、PSMA与TROP2这7个靶点目前进度较快或较为热门。由此可见其研究风险相对较小，但在目前政策逐渐放开的情况下fast-follow也存在竞争的风险。它们对应的病症如下表。
靶向抗原 |
针对病症 |
CD22 |
非霍奇金淋巴瘤（NHL）及急性淋巴性白血病（ALL） |
CD30 |
霍奇金淋巴瘤（HL）及渐变性大细胞淋巴瘤（ALCL） |
CD33 |
急性骨髓性白血病（AML） |
HER2 |
乳腺癌 |
Mesothelin |
卵巢癌、胰腺癌及间皮瘤（mesothelioma） |
PSMA |
前列腺癌 |
TROP2（EGP1，TACSTD2） |
实体瘤 |
（2） 抗体选择
ADC药物对抗体部分有以下3点要求[1]：
1、针对肿瘤细胞高表达（或变异）的受体
2、在偶联后保留其本身性质
3、最少的非对应靶点连接
抗体分为人源抗体（Human IgG isotopes）、人源化抗体（Humanized IgG isotopes）和契合型抗体（Chimeric IgG isotopes）3类。人源抗体需要转基因小鼠或者噬菌体（phage），研发成本较高。契合型抗体亲和率较低，会影响免疫原性且造成副作用。相对来说人源化抗体更有优势。下图为各种各种抗体的特点。
3类抗体在所有ADC临床及上市药物中以及在2期以后药物中所占比例如下图所示。由此可见，人源化抗体更受欢迎，这是由于其性价比高造成的。
在ADC中，抗体在连接后能够保持其作为单抗时的特性，包括抗体依赖细胞毒性（ADCC）、补体依赖毒性（CDC）等，会导致ADC药物毒性的增强、肿瘤定位（tumor localization）精确度的减少及ADC的肿瘤细胞内吞效应[3]。
过去研发的单抗药能够用于ADC的研发，其好处是能够降低研发风险、ADCC效应增强疗效（微弱）及适应症人群可能更多（偶联后疗效显著更好，能够作为单抗使用复发治疗），坏处是面临专利问题。目前上市的两款ADC药物中，2013年的Kadcyla的使用抗体部分就是在1998年上市的Transtuzumab （Herceptin），并且Kadcyla目前作为Herceptin的复发疗法使用。Herceptin与Kadcyla均为Genentech研发的所以能够被使用，但目前Herceptin已经专利过期。
1998年的Transtuzumab同时被目前临床1期药物SYD985与上市药物Kadcyla两种ADC药物使用，其他并无已知在研ADC使用现存抗体药物。这是由于在不知道生产工艺的情况下制造已知序列的抗体成本依旧较高，并且有市场占有的考虑。但是有一些ADC公司在接受单抗授权后研发（比如ADC Therapeutics）。而且，由于ADC必须被内吞才能够发挥作用，只有针对能够形成内吞效应的receptor的抗体才能够被使用。之后的本章第（4）节会对内吞情况做一些描述。
（3） 抗体修饰
对于如Seattle Genetics之类领先的ADC公司来说，抗体还会被修饰以增强效果。ADC中抗体的修饰技术分为两类，其一是修饰可连接的位点，将一般抗体修改成THIOMAB来使ADC产品连接的毒素数目更加均匀，显著减少产品中混杂的次品比例。这种方法能够解决ADC生产中的核心问题。该技术详见本章第2节第（3）部分。
第二种主要为糖基化修饰，分以下几类[9]。其中，去岩藻糖基化是十分有效的新技术，被Seattle Genetics与许多纯单抗研发商使用。
1、低密度静置培养，提高半乳糖基化，增强CDC；
2、去岩藻糖基化，增强与Fc-gamma-RIIIa的亲和力，增强ADCC；
3、降低末端唾液酸化，增强ADCC；
4、提高末端乙酰葡糖胺基化，增强ADCC；
5、用甘露糖苷酶抑制剂处理CHO细胞，能提高甘露糖基化，去岩藻糖基化，显著提高ADCC，略微降低CDC；
（4） 抗体内吞
并不是每种靶点都可以内吞，而且每种抗体-抗原配对的内吞效率都不一样。部分靶点能够直接导致对抗体的内吞，其他靶点有的可以通过对抗体的选择造成抗体与靶点之间的互相作用导致内吞。
能够直接造成内吞效应的受体有以下几种：
1. 吸收物质用，如LDL receptor吸收LDL、 Transferrin吸收铁。
2. 从细胞表面至核传到信号，这其中传导信号时需要合成特殊的信号复体complexe的激素较多。许多生长因子是这一类，如EGF刺激EDFR时。下图为EGFR被激活后内吞并运输至细胞核。
抗体内吞时还存在内吞效率，是一种针对细胞外浓度的百分比，决定多少剂量最终能够产生效果。不仅是内吞效率，之后的各个步骤都有效率的问题，这些效率共同决定了药物的疗效（参考本章3节毒素部分第一张图）。内吞主要由靶点决定，但抗体也有一些影响。如CD20，一般不太内吞，但抗体选择好了也会较好内吞。
内吞效率评价时需要用ADC药物的IC50体现。大部分靶点有内吞现象，但速率不同，而且内吞一下就回上来（early sorting）、late endosome还是进入溶酶体有区别。内吞由靶点与抗体结合的comfort change决定。一般使用ADCC效应的裸抗药要求内吞越少越好，但ADC要求内吞越多越深越好，两者选择抗体及靶点的标准不同。
筛选有足够内吞性质的抗体的方法为使用endosomal trafficking的marker筛进溶酶体的，或者使用用high content imagining。后者的问题是通量较低且没有truecell killing的数据。
2、连接物部分
连接物大致能够分成Linker与Attachment site两部分。Linker的特点为[1]：
降解cleavable或者非降解non-cleavable
除在特定条件下释放药物外，平时性质稳定
Attachment site（Linker与antibody的连接点）的特点为：
一般通过半胱氨酸残基cysteine residue（使用disulfide interchain bridge）或者赖氨酸残基lysine residue（使用epsilon-amino group）连接至抗体上
拥有不同的DAR与抗体连接位置（一般希望每个抗体连2-4个毒素）
（1）连接物（Linker）选择
连接物会极大影响ADC药物的药理动力性（释放模式）、治疗指数（TI，疗效毒性比）与疗效。理想化的连接物应该保持稳定所以不会导致靶外毒性（off-target toxicity），而且能在细胞内快速解体高效释放毒物[3]。
连接物分为可降解cleavable与不可降解non-cleavable两种。可降解连接物有二硫化物disulfides（含二硫键，在还原性胞内环境中被谷胱甘肽glutathione选择性降解，并且其空间位阻steric hindrance作用可限制ADCs在进入细胞之前的不成熟裂解）、腙hydrazone（含R1R2C=NNH，在溶酶体中的低PH值环境中降解）与多肽peptide（在溶酶体蛋白酶中降解）三种形式，不可降解连接物为硫醚thioethers（含R-S-R）。不可降解连接物的ADC中的抗体会在细胞中降解至氨基酸，生成的氨基酸-连接物-毒素会产生作用。可降解连接物ADC中的连接物会被降解，放出毒素，这会产生旁观者杀伤（bystander killing又称旁效应），攻击附近的癌症细胞。因此，使用可降解连接物对ADC在体内循环时的稳定性要求更高，但杀伤效果更好。[10] 旁效应还与毒素有关，中性毒素（如MMAE，介绍在本章第4部分）比带电荷毒素（如MMAF）强[11]。
（2）连接方式及DAR
另一重点为抗体上连接的毒素的个数（Drug-antibody Ratio，DAR），决定了药品的均一性。个数过高会导致药理动力性不稳定、药物代谢速度增加、半衰期减少和全身毒性的增加。DAR由连接方式决定。目前上市药物使用的连接方式会产生许多含太大DAR的非均匀ADC药物，所以稳定地生产均匀药物较为重要[3]。化学生产控制（CMC）对于ADC非常重要，需要特殊的设备来保证质量、稳定性与每批产品的连贯性[7]。
DAR受许多因素影响，但目前一般生产中会控制产量在3或4最大。这样会使产品中混杂的未连接的纯单抗杂质比例最小、保证了产品的循环时间接近纯单抗的循环时间、保持了ADC中单抗部分对靶点蛋白的吸附能力以及保证了ADC中连接的毒素足够有效[7]。生产后的纯化工艺一般会将DAR<2或>4的药品除去。Seattle Genetics在国内的专利中有关于纯化时挑选DAR的技术。
下图为不同连接方式产生的产品中的纯度。图a连接在了lysine上，抗体上80个lysine中有大约30个可供连接，因此成品不太均匀。图b连接在了cysteine上，只有4个interchain disulfide bridge，可连8个毒素，更加均匀（双硫键要么不断，断了就要两边各连一个毒素）。图c是将抗体上的的cysteine数量修改后的结果，这种抗体称为THIOMAB[12]。其他还有cross-link技术，能够将DAR=2~4的比例升为94%（见本章第（3）节）。
谷胱氨酸cystein连接是目前最常用的连接方法，将连接物-毒素连在抗体断去的二硫键上，能够较好地控制每个抗体上连接的数量。二硫键的断去会降低抗体的稳定性，同时cysteine连接使用的马来酰亚胺malemaid连接方法不稳定，造成其稳定性小于lysine。下图为Seattle Genetics中某专利的配图。之后的纯化将筛选出DAR=2~4的抗体。
（3）新技术Abzena的ThioBridge
除传统的lysine、cysteine外还有新的Thiomab与Thiobridge技术。前三者的优劣对比如下。[13]
ThioBridge（Cros-Link）的原理如下。除Abzena旗下Polytherics的ThioBridge外，Sorrento旗下Concortis也有类似技术（见第四章2节）[13]。
其拥有更强的均一性。其与cysteine连接的药物对比如下[13]。
同时其稳定性也更强，血清中7日后成分改变如下。
3、毒素部分
下图为ADC药物作用时的效率演示。由于ADC药物产生作用的步骤较多，如果每步效率为50%，则最终仅有1.56%的dose起作用。因此，ADC药物对每个分子连接的毒素效力有很高的要求。目前ADC使用的毒素效力为早期的100至1000倍[14]。
一般要求毒素毒性足够强，达到单独使用使IC50<1nmol。但目前SeattleGenetics/ImmunoMedics研发的新ADC药物IMMU-132（靶点Trop-2）使用了SN-38毒素（伊立替康的活性物），毒性较低，好处是能够满连抗体（DAR=7~8），Therapeutic Index会加强。坏处是毒素连接过多会导致稳定性进一步减弱。
ADC对连接的毒素的其它要求包括：
1、足够的水溶性及血清中的稳定性，因为ADC可能在体内循环数日；
2、必须有能够用来与Linker偶联的官能团；
3、必须对溶酶体的酶降解反应不敏感；
4、减少聚合效应（亲脂物质易于发生）并改变ADC与pGp（permeability glycoprotein，药物外排泵，易与亲脂结合）的互相作用，后者是肿瘤细胞的多向性抗药（MDR）的主要成因。此外，对于cleavable linker ADC，旁效应要毒素杀死靶细胞后再出入细胞膜杀死周边细胞，需要毒素有一定脂水分配系数（LogP）及正/中性电荷。
ADC药物使用的毒素的共同点为极高的毒性和很小的选择性，这使它们难以单独作为小分子药物使用。这些毒素过去往往作为化药进行研究过，但是由于TI太小及后期浮现的毒性（late emerging toxicity）而放弃。其大致分为两类，一类靶向微管蛋白，抑制微管力学，包括maytansinoids和dolastatin。另一类靶向DNA凹槽（minorgroove），之后破坏DNA双螺旋，包括duocarmycins和calicheamicins。
下表为目前正在FDA临床1、2期以上的各种ADC药物中使用的毒素。由此可见，DM1、DM5与MMAE这三种种毒素更受欢迎，研究风险更小。
名称 |
数量 |
作用机理 |
类别 |
备注 |
Calicheamicin |
2 |
破坏双螺旋 |
calicheamicins |
其中Calicheamicin gamma1在2000年被偶联用于治疗CD33急性血癌（wikipedia-calicheamicin) |
PBD |
2 |
粘附双螺旋凹槽，使其无法分裂 |
PBDs |
全名Pyrrolobenzodiazepines |
DM1 |
3 |
抑制微管 |
maytansinoid |
Kadcyla的毒素，又称Mertansine或emtansine |
DM4 |
5 |
抑制微管 |
maytansinoid |
又称 ravtansine或soravtansine |
Doxorubicin |
1 |
作用于DNA |
本身是上市抗癌药物，商品名Adriamycin，针对乳腺癌、膀胱癌、淋巴癌、急性淋巴性白血病及卡波济肉瘤（ Kaposi's sarcoma， KS） |
|
MMAE |
10 |
抑制微管 |
dolastatin |
Adcetris的毒素 |
SN-38 |
2 |
改变螺旋结构 |
TOP1 inhibitor |
4、核心专利-连接物与毒素排序[14]
ADC药物的抗体种类（大分子部分）是无限的，连接物、连接方式及毒素的种类（小分子部分）是有限的。作为核心要素，连接物-毒素化合物已经被药企申请了专利。目前FDA临床的各种Linker-drug组合均可归入以下几种：
A）vc-MMAE
B）mc-MMAF
C）mc-va-PBD
D）mcc-triazolespacer-PEG7-x-lysine-PABC-SN-38
E）mcc-hydrazonelinked-doxorubicin
F）Novel Cysteine Cross-Linkers
G）MCC-DM1与SPDB-DM4
H）AcBut-N-Ac-γ-calicheamicin
由于篇幅有限，无法在本文中对每种连接物-毒素组合进行详细的描述分析。有兴趣的读者可以阅读这篇论文，其中对每种的结构、特点、开发者及使用的药物有详尽的分析—Nareshkumar Jain & Sean W. Smith & Sanjeevani Ghone & Bruce Tomczuk: Current ADC Linker Chemistry。
下表为不同linker-drug组合方式被临床ADC选择的数量。由此可见，peptide方式是主流。Peptide能够被蛋白酶分解，进入细胞后起作用较快，杀死细胞后还能够对周围细胞进行杀伤。Peptide连接auristatin与cysteine被较为广泛地使用。
类型 |
降解方式 |
作用零件 |
对应本节编号 |
临床ADC数量 |
毒素 |
Peptide |
蛋白酶降解 |
vc/ va |
a/c/d |
16 |
MMAE、PBD、duocarmycin |
Hydrozone |
酸性环境降解 |
mcc hydrazide/ AcBut-N |
f/i |
2 |
Doxorubicin、calicheamicin |
其它PH- sensitive carbonate |
酸性环境降解 |
Triazole spacer |
e |
2 |
SN-38 |
Disulfide |
谷胱甘肽还原降解 |
SPDB/ sulfo-SPDB |
h后半篇/i |
6 |
DM4、calicheamicin |
Thioether |
不可降解 |
mcc/ mc |
b/h前半篇 |
9 |
MMAF、DM1 |
参考文献：
http://www.scripps.edu/baran/images/grpmtgpdf/Sella_May_14.pdf
https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody-drug_conjugate
Nikolaos Diamantis and Udai Banerji：Antibody-drug conjugates—an emerging class of cancer treatment
http://medhum.med.nyu.edu/view/10059
https://en.wikipedia.org/wiki/Gemtuzumab_ozogamicin
http://www.sohu.com/a/157632636_119995
Beverly A. Teicher and Ravi V.J. Chari： Antibody conjugate therapeutics: challenges and potential
Kyoji Tsuchikama , Zhiqiang An： Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linkerchemistries
衣常红、高春芳： IgG糖基化修饰及其意义研究进展
部分来自 https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody-drug_conjugate，部分来自Teicher的论文
Alain Beck, Liliane Goetsch, Charles Dumontet and Nathalie Corvaïa：Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4596905
Polymetrics宣传ppt
http://www.abzena.com/development-services/bioconjugation/antibody-drug-conjugation/thiobridge-conjguation-technology
欢迎联系我们！drugtimes@qq.com