妊娠合并自身免疫性疾病的抗凝治疗

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自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AID）是指机体产生高滴度自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞攻击相应的自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍的症候群。目前有超过 80 种不同的 AID，影响了至少 7% 的人口［1］，育龄妇女为发病高峰人群。常见的妊娠合并AID有：抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、妊娠期特发性血小板减少症（idiopathic thrombocytopenic，ITP）、Graves病、类风湿性关节炎（RA）、1型糖尿病等［1］。
          
妊娠合并AID患者免疫复合物广泛沉积于血管内皮，白细胞、血小板细胞膜等，导致内皮损伤，血小板活化聚集，及白细胞、红细胞粘附于受损血管内皮的皮下组织，同时各种趋化因子、炎症因子的粘附贴壁，以及多种自身抗体对滋养细胞的影响，显著增加了动静脉血栓形成的风险［2］，如：下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、颅内静脉窦血栓形成、胎盘微血栓形成等，使自然流产、早产、胎儿生长受限（FGR）、羊水过少、死胎、子痫前期/子痫（ pre-eclampsia eclampsia，PE-E）、HELLP 综合征等各种并发症明显增加，严重者危及母胎生命［3］。因此，妊娠合并AID 的抗凝治疗，在预防血栓形成、减少妊娠不良结局中发挥重要作用［4］。本文将重点介绍AID患者抗凝治疗及药学监护，旨在规范产科临床抗凝治疗。
 
1妊娠合并AID抗凝药物的选择及监护

1.1 抗血小板药物    

阿司匹林，易通过胎盘屏障，可致胎儿腹裂和小肠闭锁。妊娠分级：D级，哺乳期分级：S级。接受母乳喂养的新生儿使用低剂量阿司匹林（LDA）不会有任何风险。用法：阿司匹林，75 mg/d，口服，每日1次。或者阿司匹林肠溶片，100 mg/d，口服，每日1次。不良反应：胃肠道溃疡出血、血小板减少等。药学监护：（1）注意出血危险，定期大便潜血、血常规检查。（2）用药期间应定期监测血象，最初3个月内每2周监测1次，若出现白细胞或血小板计数下降，停药，并继续监测至正常。（3）用药期间，若患者受伤且致继发性出血时，暂停药。或口服米索前列醇片对抗，小剂量开始，200 μg，2次/d［4］。

1.2抗血栓药物   

肝素，分为普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH），均不通过胎盘，分别属于FDA认证的B类和C类用药［5］。与UFH相比，LMWH具有半衰期长、高效抗栓/抗凝比、安全、对血小板作用小的显著优越性［6］。        
LMWH预防急性静脉血栓栓塞（VTE）的一般方法：以依诺肝素（克赛）/达肝素钠（法安明）为例，孕前体重< 50 kg，20 mg/2500 U，皮下注射（IH），1次/d；50 kg≤孕前体重≤70 kg，30 mg/3750 U，IH，1次/d；孕前体重> 70 kg，40 mg/5000 U，IH，1次/d即可。依据病情亦可1次/12 h（用量基于孕前或怀孕早期的体重）。
        

不良反应：注射部位淤血、淤斑；发热；瘙痒、荨麻疹等过敏反应。
        

LMWH的监测：通常用活化部分凝血活酶时间（APTT），使LMWH剂量控制在健康对照的1.5～2.0倍，一般不需常规检测凝血因子Ⅹa。若观察患者有皮肤淤斑淤点、牙龈出血、便血等，监测血小板计数及Ⅹa水平，治疗性用药时，注射4 h后Ⅹa的水平应在0.6～1.0 U/mL。预防性用药时，Ⅹa水平应在0.2～0.7 U/mL。肝素过量引起的出血，可以缓慢滴注鱼精蛋白中和，1 mg鱼精蛋白可中和100 U/1 mg肝素。

1.3    华法林    

属于FDA认证的D类用药。若华法林需要与LMWH联合应用，需与UFH/LMWH至少重叠应用4～5 d，当连续2 d测定国际标准化比值（INR）：2.0～3.0时或凝血酶原时间（PT）延长至1.5～2.5倍时，停用肝素或低分子肝素，再单用华法林。华法林开始时间：UFH/LMWH开始应用后1～3 d。不良反应：出血、肢体坏疽、骨质疏松和血管钙化。

华法林能通过胎盘，是一种已知的致畸药，若妊娠3～10周暴露华法林，可致胎儿华法林综合征，包括：鼻中隔发育不全、FGR、心脏病、脊柱侧凸、胼胝体发育不全、Dandy-Walker畸形和视神经萎缩等中枢神经系统畸形。总发生率为5.6%，因此，无限期服用华法林的心脏换瓣的AID孕妇，应权衡母胎利弊。哺乳期分级：S级，用药期间可维持哺乳。

药学监护：（1）抗凝强度的评价采用INR，维持在 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。亚裔人群，华法林最佳的抗凝强度为INR维持在 2.0～2.5相对安全。若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物逆转，同时静脉注射维生素 K1 5～10 mg。（2）监测频率：治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件：口服华法林2～3 d后，每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，每4周监测1次。门诊患者剂量稳定前应数天至1周监测 1 次，INR稳定后，每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复上述监测频率直到INR再次稳定。用法：要从小剂量开始，初期给2.5～5 mg/d，维持量个体差异大，一般<7.5～10 mg/d，平均4～6 mg/d。

1.4羟氯喹（HCQ）   

属于FDA认证的C类用药，可降低妊娠SLE患者的疾病活动。也可减低甘油三酯、总胆固醇、极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平，并能够增加高密度脂蛋白水平［7］，建议整个孕期服用HCQ［8］。羟氯喹虽可通过胎盘，早孕期 HCQ 200～400 mg/d 暴露不增加先天性畸形的发生率。不良反应：视觉障碍，胃肠道功能紊乱，眩晕耳鸣，罕有骨髓抑制、肝功能损害。一般用法：口服，0.2～0.4 g/d。
        

药学监护：（1）使用前，均应眼科检查。（2）治疗后若出现视力障碍，应立即停药，并密切观察进展情况。（3）长期治疗者，定期检查骨骼肌功能和腱反射。（4）尽管骨髓抑制的风险很低，建议定期血细胞计数，出现异常应停用。

1.5新型抗凝药物Ⅹa因子抑制剂    

利伐沙班、阿哌沙班已应用于临床。利伐沙班通过直接抑制因子Ⅹa同时阻断内源性和外源性凝血途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
 
2妊娠合并AID的抗凝治疗  
        

所有SLE、皮肌炎、RA患者、怀疑APS的异常妊娠者均应尽早预防性抗凝。美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）第 9 版抗栓治疗及血栓预防指南［9］，对于妊娠妇女抗凝管理推荐：（1）急性静脉血栓栓塞（VTE）的妊娠妇女推荐使用LMWH预防和治疗 VTE。（2）VTE孕妇接受抗凝治疗时机推荐在妊娠前期、中期、后期以及临产前（总治疗时间至少 3 个月）。
        

应当注意对体重大于100 kg或低于40 kg的患者，可能出现低分子肝素用量不足或出血症状，对这些患者应当加强临床观察，必要时进行溶栓治疗。
        

对于AID孕妇伴有人工心脏瓣膜的静脉血栓的预防，建议使用以下抗凝方案之一：整个妊娠期间，使用调整剂量的LMWH（2次/d），据LMWH皮下注射4 h后抗Ⅹa活性峰值调整剂量；使用调整剂量的UFH，皮下注射每12 h进行剂量调整，使监测APTT达到标准值的至少2倍或达到抗Ⅹa 0.35～0.70 U/mL；使用UFH或LMWH直到孕13周后，由维生素K拮抗剂替代抗凝直到临近分娩，再恢复使用UFH或LMWH。VTE极高危的人工心脏瓣膜的孕妇（如旧式的人工二尖瓣、血栓栓塞病史），当患者担忧UFH和LMWH在上述方案的效果和安全时，建议妊娠期全程使用维生素K拮抗剂，并于临近分娩时使用UFH或LMWH替代维生素K拮抗剂。

2.1妊娠合并APS或伴SLE的抗凝治疗    

APS治疗的关键是充分抗凝。目前临床基本用药为LMWH和华法林，可单独使用也可联合阿司匹林［10］。急性血栓时先应用肝素充分抗凝，待血栓稳定后逐渐过度为口服华法林维持。

2.1.1产前和产后的预防性治疗    

若妊娠合并APS/SLE的患者无VTE史，产后至少10 d预防性LMWH，若合并其他危险因素持续存在或>3个，考虑延长LMWH至产后6周。产后继续预防剂量或中等剂量的 LMWH 或华法林，至少持续到产后 6 周。对于既往有VTE病史，产前使用预防剂量或中等剂量的 LMWH，建议产后至少维持到6周（总疗程至少为3个月）。一直服用华法林的患者，一旦确定早孕，应调整华法林为低分子肝素，妊娠13周后由华法林替代抗凝直到临近分娩时，再恢复使用LMWH，分娩前24 h停用。在整个孕期服用LDA100 mg/d，可预防血栓形成及降低心血管疾病的风险［11］。若SLE患者出现无症状抗心磷脂抗体（ACA）阳性，可使用羟氯喹或小剂量阿司匹林+羟氯喹。

对于有3次或3次以上流产史的APS患者，推荐产前使用预防剂量或中等剂量的UFH，或预防剂量的LMWH联合低剂量的阿司匹林（75～100 mg/d），或可预防性的增加低分子肝素（4000 U/d）［12］，华法林也被建议用在早期预防血栓形成［12］；对SLE合并ACA阳性的患者，建议整个孕期服用HCQ；对于高龄、ACA阳性、辅助生殖技术的孕妇孕期服用LDA有利于胚胎着床和胎盘生长，建议最晚于妊娠16周之前即口服LDA（100 mg/d）［13］。

2.1.2剖宫产术前及术后预防性抗凝    

术前可应用梯度压力袜或气压装置，持续至患者能完全自由活动。术后推荐低剂量UFH或LMWH。对于特殊病例如存在灾难性APS 且伴有严重 HELLP 综合征或早发型子痫前期者，术中、术后给予双下肢充气压力泵，至少术后24 h。必要时在同时加强预防出血措施下，在术后 8～12 h 恢复足量抗凝药物应用。

2.1.3泌乳期和哺乳期预防性抗凝    

对于正使用华法林、醋酸香豆素及UFH药物的泌乳期妇女愿意哺乳的，推荐可继续使用华法林、醋酸香豆素及UFH；对于正使用LMWH、达那肝素及重组水蛭素药物的泌乳期妇女愿望哺乳的，推荐可继续使用；对于哺乳期的妇女，不建议使用磺达肝癸钠、直接凝血酶抑制剂（如达比加群）或Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）［14］。产褥期产妇并发其他疾病、或需要其他外科手术等原因需要重新住院的，应重新进行VTE的风险评估。如有其他持续性（持续时间长于7 d产褥期）危险因素存在，如住院时间延长或伤口感染等，VTE预防应延长至6周，或延长至其危险因素不再存在。

2.1.4动静脉血栓的治疗    

早期治疗包括抗凝［UFH、LMWH、直接凝血酶抑制剂（如阿加曲班）、间接Ⅹa因子抑制剂（磺达肝癸钠）、华法林、直接Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班）］、溶栓治疗和介入治疗。长期治疗包括抗凝、静脉血管活性药物或物理治疗（梯度压力袜或气压装置）等。

临床上对已形成的动静脉血栓，或者怀疑下肢深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE），若无抗凝禁忌，应尽快启动LMWH治疗直到辅助检查可以排除诊断。对于DVT患者，初期抬高患肢，使用梯度压力弹力袜减少水肿，鼓励早期下床活动。INR 2.0～3.0，后续华法林抗凝。髂静脉血栓或确诊DVT围产期患者，经足量抗凝治疗仍伴持续性DVT的妇女，可考虑临时性下腔静脉滤网置入，减少PE发生风险，鉴于其血栓的治疗作用及形成血栓的副反应，慎重处理。

对于昏迷、休克的大面积PE患者，经全面评估后，在患者个体化基础上，决定是否UFH治疗、溶栓或开胸手术取栓术。对于心血管功能受损的大面积PE抗凝治疗，首选静脉注射普通肝素。如果确诊大面积PE，或尚未确诊但患者有生命体征不稳定时，应考虑立即溶栓治疗。后续INR>3.0，华法林抗凝；或INR 2.0～3.0华法林抗凝同时联合阿司匹林，实施治疗前需评估出血风险。

2.1.5    停止抗凝治疗指征    当有阴道流血或临产征象时，应暂停使用LMWH，并需入院重新评估凝血风险；术前用LMWH维持治疗的孕妇，一旦发动分娩，应停止LMWH。计划分娩时（选择性剖宫产或引产），都应在计划分娩前24 h、6～8 h、3 d、1周，分别停用LMWH、UFH、华法林和阿司匹林肠溶片；LMWH治疗后24 h内不能进行局麻或镇痛，硬膜外导管拔除术后4 h内不能给予LMWH，应用LMWH 12 h内不能拔除硬膜外导管；根据出血情况，12～24 h后，重新开始服华法林；剖宫产后6 h（硬膜外置管取出后4 h以上），可给予LMWH预防VTE，尤其灾难性APS、早发型子痫前期、HELLP综合征、胎盘早剥等术后，酌情在输注新鲜冰冻血浆的基础上尽早（术后4～6 h）启动LMWH抗凝治疗。

2.1.6    APS血栓的二级预防    对已发生血栓的患者应预防再次血栓形成（二级预防），制定抗凝方案时应考虑抗凝时间和强度。如血栓形成有诱因，ACA单次阳性者可短期抗凝，即3～6个月。以下情况时需要长期抗凝：无诱因发生静脉血栓，且患者存在长期危险因素：如易栓状态或自身免疫病；患者发生重要部位血栓如肺栓塞；患者体内存在3倍以上高滴度ACA或影像学有多处脑缺血的高风险患者，或2次以上临床血栓事件者，应给予预防血栓形成疗效明显的华法林+小剂量阿司匹林（标准强度：INR 2.0～3.0），单用小剂量阿司匹林不能有效预防血栓再发。既往心肌梗死且合并3倍以上高滴度ACA的患者，需长期使用高强度华法林（INR 3.0～4.0），或标准强度华法林（INR 2.0～3.0），同时联合小剂量阿司匹林。此外，复发性顽固性血栓考虑使用低分子肝素高强度长期抗凝，并联合他汀类药物和羟氯喹等辅助治疗。所有患者需在产后6周继续使用阿司匹林和低分子肝素，产后重新恢复华法林治疗。

2.1.7    灾难性APS的治疗    灾难性APS的治疗方案：（1）病情危重：肝素抗凝、大剂量激素及静脉注射免疫球蛋白或血浆置换。①治疗有效：激素逐渐减量，口服抗凝药；②治疗无效：加用环磷酰胺、前列环素、溶栓药、去纤苷酸。（2）病情尚不危及生命：肝素抗凝+大剂量激素。①病情改善：激素逐渐减量，口服抗凝药；②病情尚未缓解：加用环磷酰胺、前列环素、溶栓药、去纤苷酸。

2.2    妊娠合并其他AID的抗凝治疗

2.2.1    妊娠合并ITP    是指妊娠期外周血血小板计数减少的良性血液系统疾患，又名为妊娠期特发性免疫性血小板减少症［15］。ITP患者本身不是静脉血栓形成的高危因素，若存在血栓形成的其他高危因素可考虑预防治疗，如抗心磷脂抗体阳性等，在妊娠期及产后可使用低分子肝素预防血栓形成，但要监测血小板计数，若＞50×109/L时，抗凝治疗是安全的，若患者出现严重血小板减少时，应警惕因血栓形成，肝素诱导的血小板减少症，血小板进一步降低［16］。

2.2.2    妊娠合并类风湿性关节炎（RA）的抗凝预防    2014年Jason J Lee利用PubMed、EMBASE、Cochrane数据库和MEDLINE搜索成年患风湿性炎症性疾病和静脉血栓栓塞进行Meta分析发现炎性风湿性疾病血栓发生率比正常人高3倍［17］。现临床被用于妊娠合并类风湿关节炎的A类（较安全）用药有糖皮质激素和柳氮磺胺吡啶，虽然HCQ被归为D类［18］，但被认为是孕期和哺乳期预防栓塞及抗风湿的安全用药［19］。

其他罕见的妊娠合AID的预防性与治疗性抗凝的原则同妊娠合并APS/SLE，均根据患者病史体征，实验室、影像学检查结果，危险分层，制定合理的抗凝用药及疗程，定期检测凝血功能，严密观察患者症状及体征，一旦出现抗凝禁忌，及时停药或对抗处理。总之，妊娠合并AID的抗凝防治，必须基于相应疾病的特异性抗体的检测，在治疗原发疾病的基础上，安全、规范抗凝治疗。

（来源：中国实用妇科与产科杂志2017年7月 第33卷 第7期）

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