CANTOS III期研究表明使用ACZ885对抗炎症可以减少心血管风险
诺华于2017年8月27日在巴塞尔公布了从CANTOS获取的原始数据，这是对既往有心脏病发作和高敏C反应蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L（炎症的一个已知标志物）的炎性动脉粥样硬化的患者按季度注射ACZ885（canakinumab）进行评估的一项III期研究。受试者在标准治疗基础上接受安慰剂或ACZ885三个剂量之一治疗， 其中91%的受试者使用了他汀类降脂药。研究表明从统计学意义上来说，与安慰剂相比ACZ885可显著降低15%（p值0.021）主要不良心血管事件（MACE），包括非致命性心脏病发作、非致命性卒中和心血管疾病死亡。这种患者获益持续整个研究期（随访中值为3.7年），而且在预先指定的各个基线亚组中也保持了相当程度的一致性。研究中150毫克剂量的ACZ885治疗组达到降低心血管风险的主要终点；300毫克剂量表现出了相似的获益情况，而50毫克剂量则疗效较弱。降低心血管风险的研究结果27日在欧洲心脏病学会（ESC）的大会上进行了展示，同时发表在《新英格兰医学》杂志上。CANTOS肺癌研究的进一步细节也在ESC大会上作了展示，并同时发表在了《柳叶刀》杂志上。
CANTOS研究主席兼布莱根妇女医院心血管疾病预防中心主任Paul Ridker博士表示，“CANTOS的结果很令人兴奋，因为我们现在有了明确的证据说明在降低胆固醇基础上对抗炎症也可以减少患者的心血管疾病风险，甚至可能减少患肺癌的风险。我想代表整个研究团队感谢临床研究中心的所有医生和医护工作者，当然，我们还要感谢多年来参加这项试验的成千上万名患者，感谢他们为了推进这项重要的研究所给予的热情和做出的努力。”
诺华全球药品开发负责人兼首席医务官Vas Narasimhan表示：“这些数据成就了一个重要的里程碑，因为它们表明使用ACZ885有选择地对抗炎症可以降低心血管风险，并且表明ACZ885可能是以白细胞介素1β（IL-1β）为靶点的一种重要肺癌免疫肿瘤治疗。我们期待向监管机构提交CANTOS的数据，使该药获得批准用于心血管治疗，并且进行用于肺癌的III期研究。”
过去六年来，CANTOS研究涉及了一万多名患者，是诺华公司历史上规模最大、时间最长的临床试验之一。CANTOS试验中观察到的另外的获益还包括因恶化胸痛（不稳定型心绞痛）要求进行非计划性血管重建的患者人数下降，这是关键次要终点主要不良心血管事件（MACE）的四个构成要素之一。使用150毫克ACZ885治疗的结果包括：
-
出现非致死性心脏病发作、非致死性卒中、心血管疾病死亡以及由于不稳定型心绞痛需要进行非计划性血管重建术而住院治疗的相对风险率降低了17%（p值<0.005）
-
作为以上复合终点中的一项，因不稳定型心绞痛需要进行非计划血管重建而住院治疗的相对风险率降低了36%（p值<0.021）
作为一个探索性终点，出现任何冠状动脉血管重建的相对风险率降低了32%（p值<0.001）
使用150毫克剂量的ACZ885治疗，至全因死亡的存活时间次要终点降低了8%，未达到统计学意义。另一个关键的次要终点新发糖尿病结果中性。
一个亚组应答分析表明，在第一次注射后三个月内实现高敏C反应蛋白低于中值的患者中有50%在主要不良心血管事件（MACE）的主要终点上的相对风险率降低了27%。
所有剂量的ACZ885出现不良事件、严重不良事件以及由于不良事件中止治疗的总体比例与使用安慰剂相当。在平均3.7年的随访期内，受试者中报告严重感染的比例分别为11.3% vs 10.2%，报告恶性肿瘤的比例分别为6.4% vs 7.1%（ACZ885 150毫克 vs 安慰剂）。在300毫克剂量中，报告严重感染的比例分别为11.7% vs 10.2%，报告恶性肿瘤的比例分别为6.7% vs 7.1%（ACZ885 300毫克 vs 安慰剂）。在使用安慰剂的患者中出现了约千分之一的致命性感染。尽管这种情况十分罕见，在联合使用ACZ885的分组中发生的比例高于使用安慰剂的分组。但另一方面，使用ACZ885的分组中癌症死亡率减少了一半，从而导致全因死亡的数量出现了非显著的下降。【1】
关于CANTOS（NCT01327846）
Canakinumab（卡那奴单抗）抗炎血栓结局研究（CANTOS）（NCT01327846）是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的III期临床研究，目的是评价按季度注射ACZ885（另称canakinumab）在标准治疗基础上预防复发性心血管（CV）事件中的有效性、安全性和耐受性。研究人群为10061名患有心肌梗死（MI）并且高敏C反应蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L的患者。该研究比对安慰剂评价了ACZ885的三种不同剂量。研究的主要终点为至第一次发生主要不良心血管事件（MACE）时间和心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的组合。次要终点包括至第一次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及由于不稳定型心绞痛需要进行非计划性血管重建而住院治疗的心血管复合终点的时间；在随机分配的糖尿病前期患者中新发2型糖尿病的时间；至非致死性心肌梗死、非致死性卒中或全因死亡的时间；以及至全因死亡的时间。随访中值为3.7年。研究持续进行了六年。
关于心脏病发作和炎性动脉粥样硬化
在欧盟最大的五个国家中，每年大约有58万例心脏病发作。仅在美国每年就有75万例。【4】【5】虽然已有优化的标准治疗，既往有心脏病发作的患者持续面临继发主要不良心血管事件的更高的风险，以及心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的升高的风险。【2】研究表明，在约40%的患者中，该风险与导致炎症升高的炎性动脉粥样硬化直接相关，这种炎症升高可通过测量高敏C反应蛋白（hsCRP）生物标志物水平≥2mg/L证实。【6】炎性动脉粥样硬化患者中复发主要不良心血管事件又可导致发病率和死亡率的增加以及生活质量的下降，因而是当前全世界的患者和医疗卫生系统面临的一个主要经济负担。
关于ACZ885（canakinumab）
ACZ885 (卡那奴单抗)是一种选择性、高亲和力、完全人源性抑制白细胞介素-1β（ IL-1β）的单克隆抗体。白细胞介素-1β是导致了炎性动脉粥样硬化的持续发展的炎症通路内的一种重要的细胞因子。ACZ885的工作机理是通过持续阻断白细胞介素-1β发生作用，抑制由于其过度产生而导致的炎症。ACZ885是第一款以及唯一一个被证明可以通过选择性地以炎症为靶点，显著降低心血管风险的研究性疗法。
注：这是最新发布的三期临床研究结果，该药物尚未在中国上市。
References
1. Ridker, PM, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incidentlung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from arandomised, double-blind placebo-controlled trial. The Lancet. 2017;S0140-6736(17)32247-X.
2. Ridker, PM, et al. The CanakinumabAnti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study. Abstract #2127. 2017 EuropeanSociety of Cardiology (ESC), August 27, 2017, Barcelona, Spain.
3. Ridker, PM, et al. Anti-inflammatory Therapy with Canakinumab forAtherosclerotic Disease. The New England Journal of Medicine.2017; DOI:10.156/NEJMmoa: 1707914.
4. Heart Disease and Stroke Statistics—2017 Update: A Report from theAmerican Heart Association. Circulation. 2017;135:e146-e603.
5. NHS Choices. Heart attack. Available at: http://www.nhs.uk/conditions/Heart-attack/Pages/Introduction.aspx. Last accessed June 2017.
6. EU5 MI trend. Based on Eurostat discharge data. Novartis data on file.
7. Mozaffarian D, et al. HeartDisease and Stroke Statistics – 2016 Update: A Report From the American HeartAssociation. Circulation. 2017; 135(23):e1-324.
8. Ridker P. How Common Is Residual Inflammatory Risk? Circ Res.2017;120:617-619.
