辉瑞与开拓药业达成合作，开发全球首个ALK-1单抗肝癌药物

1月24日在苏州举行的“辉瑞-开拓 肿瘤抗体新药研发项目签约新闻发布会”上，辉瑞宣布将ALK-1单克隆抗体（项目代码GT90001）授权给苏州开拓药业。后者是一家刚刚完成2.88亿元C轮融资的致力于肿瘤药物开发的创新药企业。双方的具体交易金额（包括里程碑付款）尚未对外披露。

目标

全球首个针对ALK-1靶点的全人源单抗药物

ALK-1（activin receptor-like kinase-1），即活化素受体样激酶1，是TGF-β受体家族中的一员，主要表达在血管内皮细胞，与内皮细胞的生长和迁移有关。GT90001抗ALK-1单克隆抗体是一种抗血管生成的全人源化IgG2单克隆抗体，通过阻止阻断TGF-β受体，能够产生抑制肿瘤血管生长等作用，影响肿瘤微环境，从而减缓肿瘤进程。

根据协议，辉瑞将授予开拓药业ALK-1单克隆抗体在全球范围内独家开发、生产和商业化一款抗肿瘤抗体新药的权利。同时，辉瑞也在研发的不同阶段保留了相关选择权，以取得在中国以外市场进行开发、生产和商业化权利。开拓药业将会在I期临床研究结果的基础上，开展全球多中心II期临床和与不同药物的联合使用试验，并启动将药物生产转移至国内的相关工作。同时，开拓也将积极拓展和探索该药物在肝癌之外的适应症研究。

体外药理试验中，GT90001与人类ALK-1具有高度亲和力和特异性。体内药效试验中，GT90001在人类异种移植肿瘤模型中能够迅速降低肿瘤血管血流量和血管形成。同时GT90001对应的鼠源ALK-1抗体能够干扰VEGF抑制诱发的肿瘤血管正常化，GT90001对应的鼠源ALK-1抗体抑制剂在小鼠乳腺癌模型上显示出良好的血管抑制作用。

“此次ALK-1项目合作，是辉瑞本土化研发战略全面展开的重大里程碑。” 辉瑞创新医疗中国区负责人吴琨先生表示，“通过与本土药企开拓药业建立创新战略合作，GT90001有望成为全球首个针对ALK-1靶点的全人源单克隆抗体治疗性药物。”

“我们看好本次辉瑞授权的ALK-1抗体药物的未来临床开发和应用前景，我们将努力推进该项目未来的临床研发，力争尽快为患者带来更及时更有效的肿瘤治疗方案。”开拓药业首席执行官童友之博士承诺。

据开拓药业首席医学官周国豪博士介绍，辉瑞从2008年就开始启动GT90001项目研究，用药途径为静脉滴注，并于2014年在美国、意大利、韩国以及日本完成了两个临床I期试验，在近100名晚期实体瘤患者中得到验证，是潜在的first-in-class药物，与贝伐珠单抗具有不同的抑制血管作用。

GT90001的PK结果显示，与IgG2单抗的PK特征一致，亲和力达到nmol水平，半衰期在2.68到17.8天之间，平均为10天，药物暴露量（平均Cmax和AUC）与剂量成比例增长，重复给药后出现蓄积，在给药4到6周期后达到稳态。

在所完成的两个I期试验中对于多种晚期实体瘤的初步药效评价时发现，肝癌患者的治疗效果比较好，因此增加了相应拓展组患者，这些晚期肝癌患者之前都接受过VEGF-RTKIs或是抗VEGF治疗，其初步药效的结果急需II期临床试验的验证。

挑战

肝癌是多靶点疾病，ALK-1单抗双管齐下

早期肝癌首选手术切除或肝移植，但是绝大部分肝癌患者在确诊时已是中晚期，甚至还有一部分是结直肠癌肝转移的患者，只能采取动脉栓塞、局部消融、放化疗及生物靶向等姑息疗法，这些疗法虽然能延长部分患者的生存期，但皆有一定的局限性。

肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织地损伤。分子靶药物治疗是晚期肝癌在手术、介入等局部治疗手段之外的重要进展。分子靶向药物目前主要分为两类：大分子单抗类药物和小分子靶向药物（如激酶抑制剂）。

不同于非小细胞肺癌有一些明确的驱动基因（例如 EGFR、ALK、ROS1），肝癌突变基因具有明显的异质性，尚未发现明确的驱动基因。目前证实对肝癌有效的两个靶向药物（索拉非尼、瑞戈非尼）均为多靶点药物，其中索拉非尼是全球范围内唯一一个被批准用于晚期肝癌的靶向药物。

索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

童友之博士在接受媒群访时表示，目前已经批准上市2个小分子多激酶抑制剂治疗肝癌，属于多靶点的小分子血管生成抑制剂，但临床效果还有很大提升空间，易产生耐药，临床上亟需开发基于新的治疗通路的靶向药物。

周国豪博士补充道，ALK-1单抗同样能够产生抑制肿瘤血管生长作用，降低肿瘤血管血流量和血管形成，从而有效减缓肿瘤进程。ALK-1的作用靶点特殊，其在肿瘤生物学中所产生的影响广泛，不仅能抑制血管形成，还会造成肿瘤微环境的变化。

策略

国际多中心II期试验就绪，开展联合用药研究

如今，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在早期临床试验中取得了积极的成果，大规模的临床验证正在进行中。2017年9月，BMS的PD-1药物Opdivo 成为首个且唯一一个在肝癌适应症上获FDA批准的免疫肿瘤药物。未来，如何将分子靶向药物和免疫治疗联合以进一步提高肝癌的治疗效果值得期待。

周国豪博士告诉医药魔方记者，ALK-1抗体作为一种改变肿瘤微环境药物，联合其他靶点药物，符合现代抗肿瘤联合治疗的理念。开拓将会在I期临床研究的结果基础上，开展全球多中心II期临床和与不同药物的联合使用，同时也将药物生产转移至国内。

在具体时间规划上， 开拓药业拟在2018年第1季度至2019年第3季度，开展国际多中心II期临床试验，同步开展工艺开发；2019年第4季度至2022年第3季度，新细胞株III期临床试验。2018年第1季度开始，开展联合用药的临床前和临床研究。

根据《2015中国癌症统计数据》，肝癌是我国位居第二的癌症“杀手”，2015年中国肝癌新发患者数为46.6万，占全世界新发肝癌的一半，同时，有42.2万人因肝癌而死亡。医药魔方期待辉瑞-开拓此次签约的抗体药项目，早日为肿瘤的临床治疗提供新的选择，为广大患者带来创新的抗肿瘤治疗“中国方案”。