原料药技术转移的差距分析和项目管理实施案例

基本项目信息：

•    原料药项目，目标申报美国市场并支持美国制剂合作伙伴的ANDA 申报计划，由于项目本身制剂产品目标上市时间的限制及项目本身特点，计划首先在Pilot Scale 的生产产地申报相关原料药的DMF 并同时在短时间内进行技术转移重现至CMO 委托生产合作伙伴并用CMO 合作伙伴转移后验证的API 进行制剂申报批的生产及Bio-batch 的生产进行制剂的BE 实验及CMC 资料的申报：

•    BD 前期接触并确认的生产产地及质量系统并没有相关国外主流官方检查，法规RA 方面也并没有相关申报经验；

•    产品接收方之前也并无处理高活性产品生产，防护及其他相关处理经验；

•    接收方管理比较松散，无专门的PM 团队，由BD/QA 共同作为参与人负责；

差距分析&风险评估：

•    接收方的RA 团队及QA 团队整理较弱，并无US FDA 主要法规的相关经验，且Establishment 并没有在美国进行注册；

•    接收方的产地有国内GMP 证书，生产Bulk 大批量，低单价的原料药产品，生产团队三班倒，相关车间主任的技术背景专业知识相对不够丰富；

•    拟转移的产品的相关主原料RU 方并没有采购过，部分溶剂试剂产品RU 方已有在使用，并有相关建立的产品质量标准，分析方法及合格的供应商；

•    RU 方的产品研发/开发团队有经验丰富的主管，具备产品工艺放大及商业化生产的经验；

•    接收方拟生产车间为新改扩建车间，设备验证已完成；

建立的实施策略及关键点：

•    接收方的美国RA 方面由SU 进行咨询和服务，进行Establishment 注册及其他相关注册以保证其符合相关要求，RU 的质量体系由SU 的QA 方面进行在厂审计和评估后认为整体风险可控，具备拟转移产品的生产的软硬件条件并在改进后可以达到cGMP 相关符合性要求；

•    由双方共同商议，基于项目产品的特点，抽调研发团队的相关人员和Bulk API 产品生产团队人员组成新团队负责该项目的转移，工艺重现验证等，该项目由研发团队负责人负责；

•    对于拟转移的产品的涉及的原辅料，RU 方已在使用的原辅料由双方相关人员基于SU 产品分析方法的基准进行调整和一致性工作，对于没有涉及的原辅料RU 基于SU 的相关信息进行建立并评估批准相应的供应商；

•    由于项目时间的限制，并计划尽量的减少相关的风险并可能影响最终原料药/制剂产品的申报，经过双方共同商议决定在本次项目执行中主要中间体及原料药成品放行测试的分析方法先不进行转移，仍由SU 进行，并在RA 方面及样品的采集，运输存储过程的风险等方面进行了全面的可行性评估;

•    双方团队经过评估确认由于双方设备的型号，材质及大小方面有较大差异（玻璃材质反应釜VS 搪瓷反应釜，50Liters VS 200 Liters；产品最终粉碎的设备也不同） 且由于设备的改变，相关工艺步骤方面也需要做相应的调整，相关的差异所带来的变更需要经过小试及工程批的重现并确保产品的质量等属性不会发生明显差异；

•    项目双方同时决定基于项目本身进展，客户（制剂研究人员）会对RU 生产的产品进行同步的评估和分析。

•    QA 应做好所有双方交换技术文件信息的记录工作并保证实施过程中的符合性，尤其对于涉及到的相关变更，应该充分评估，列举相应的变更并同SU 的RA 以及客户的RA（制剂）方面可能的影响进行评估后实施；

•    RA 拟申报的文件应对应QA 的窗口并做好同步做好相关文件的编辑准备及联合技术，工艺及分析负责人做好相关变更的法规风险评估工作；

•    SU及RU 内部以及SU/RU 双方定期对项目进行例行的项目会议并同时对特定主题问题进行电话及当面会商。

基本项目信息：

•    原料药项目，其对应的美国制剂ANDA 申报项目为PIV 项目，前期合作的商业模式为在A 方场地进行中间体和API 原料成品的放行测试，API 的生产由A 方基于自己开发的相关工艺和整套的CMC 资料转移至B 场地，由B 方（CMO）场地在相应车间专线生产，API 的US DMF 已经申报并通过CA, 但此时CMO 合作方B方由于自身运营调整及规划问题通知A 方放弃本项目;

•    此时使用B 方场地生产的API，生产的制剂申报批次已完成，ANDA 已经申报并通过CA，该变动属于批准前变更；

•    该产品的对应的制剂产品的Brand 产品为重磅炸弹品种，口服固体制剂；

项目评估和BD/PM 策略

•    从BD/PM 角度，首先对该制剂项目的基本状态进行分析，并积极和客户沟通，了解客户的关切，同时对该项目制剂的几种可能变化进行模拟分析，基于更新的市场信息和竞争态势建立相关的财务模型，确保客户继续选择同A 方合作；

•    同时BD 积极的联系对外部可能的CMO Candidate 立即启动联系沟通渠道并进行预评估，总结相关信息并提交给决策层做决策；

•    原则上需要在通知客户后的限定的时间段内提供完整的可行的备选产地和CMO 合作方并提供一整套的项目执行方案及时间点；

•    对产品在拟转移的场地生产后的批量，成本/价格等进行全面的分析，确保产品的竞争力。

•    项目确定对于备选场地的基本要求RA方面为：多次通过US FDA 审计并建立有稳定可靠的质量/生产团队，GMP 符合性的风险应该合理可控； RA 团队应有美国DMF 申报经验，能够配合相关产品的申报。

•    备选site 有进行类似产品（规模/类型/生产模式）的生产经验，分析方面的团队要有相应的类似的能力对A 方自行开发的方面进行验证和重现；备选site 的拟用于生产该产品的设备/设施应该稳定可靠，短期内不存在迁厂及变更的风险，设备体系/设备类型/大小应该类似并能够满足未来商业化供应需求；

差距分析&风险评估

•    最终确认的RU Site, RA 方面具备基本的DMF 申报经验，了解US FDA 的基本信息同时已经被FDA 多次审计；

•    GMP 的风险经过评估其风险基本可控，RU Site 拥有稳定且经验丰富的质量管理团队，接受过多次客户/官方审计，其场地拥有中国GMP 证书，EU欧盟GMP 证书及多次FDA 审计EIR，相关接受到的483 缺陷同时被评估并了解相关site 的质量系统情况；

•    产品同RU Site 正在专线生产的一产品体量相当，经过评估后初步确认可共线生产，基本的生产设备的大小/材质等经过完整的试验及评估风险可接受（搪瓷反应釜VS 不锈钢314L反应釜），并确定了拟用于产品生产的设备及车间组成；

•    分析团队经过双方充分评估及方案，RU 方具备相应的分析仪器条件及经过培训的相关人员，同时分析/工艺/QA/RA 分别对接对涉及产品的原辅料，溶剂/试剂及中间体成品的质量标准及分析方法都经过了审阅评估并制定相关的实施方案；

•    双方的产品生产/工艺开发团队进行了共同的讨论，基于拟转移产品的产品开发报告，工艺特点及要求，设备差异及风险建立了项目实施方案，决定首先基于DMF 中现有的产品工艺在RU 研发中试部门进行小试规模重现，再尤其自身团队转移至相关RU 生产产地，所有涉及产品的相关验证方案等文件由SU 共同参与并进行同步的交流；•    相关的项目转移的基本方案及策略已先和ANDA Sponsor进行过沟通确认后开始实施。