【独家深度剖析】 一致性评价对“LMWH”市场的影响

前言

药典委2017年发布了低分子肝素分级后的标准征求意见及相关的政策的推进，企业将如何应对？注射剂仿制药一致性评价启动，肝素系列产品的市场格局将会发生怎样的变化，接下来小编为您深度剖析。

一、LMWH市场一览

LMWH市场潜力大

根据 IMS 数据显示，根据 IMS 数据显示，2016 全球抗血栓药物市场规模约 250 亿美元。预计 2020年全球抗血栓药物市场规模将达到 277.5 亿美元。作为临床应用最广泛和最有效的抗凝血、抗血栓药物之一，肝素类药物在抗血栓医药市场上占据重要地位，2016年欧美地区依诺肝素、那曲肝素、达肝素钠等主要肝素类制剂药品销量接近 7 亿支，其中依诺肝素销量接近6.9亿支 。

据米内网数据，2017年国内重点城市公立医院抗血栓市场为40.97亿元，其中肝素注射剂金额为8.67亿元，包括依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠、低分子量肝素钙、低分子肝素钠、普通肝素和磺达肝癸7个注射剂品种。

在2017年重点城市公立医院肝素注射剂系列中，依诺肝素钠是居第一位的品种，占据了27.75%，居第二位的是低分子量肝素钙占24.20%，居第三位是那屈肝素钙占18.48%，居第四位是达肝素钠占7.05%。

在国内，仅透析和心血管疾病大量使用LMWH，而骨科、妇产科、肿瘤科等需要抗凝预防领域使用严重不足，据统计，中国LMWH人均用量仅为欧洲的十分之一，所以国内LMWH市场有很大的增长空间。

二、一致性评价政策执行现状

目前CFDA将药品分为两类，一类是520基药部分即289个固体口服制剂目录，二类是其他药品。 有关一致性评价政策国务院办公厅2016年8号文规定：

1、 289目录产品原则上应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
规定时限之前未完成的品种将不予再注册；

2、 非289目录产品，企业可自行组织一致性评价工作，自首家品种通过一致性评价之后，三年后，不再受理其他药品生产企业同品种的一致性评价申请。  

289目录执行现状：

距离2018年底期限仅剩4个月，289目录中，已通过一致性的品种是11个，一致性评价的品种的启动率为56%，近一半的药品未启动一致性评价，距离全部通过一致性评价遥遥无期，基本可以确定在2018年底不能完成289目录品种的一致性评价工作，所以接下来的两年中口服固体制剂一致性评价工作仍然是CFDA的工作重心，而注射剂的一致性评价工作进度也将延期。

非289目录执行现状

药品种类众多，289目录仅是冰山一角，289目录外的产品数量多达4000个左右，所有品类一致性评价工作的完成预计还需要5-10年时间！

目前非289目录产品，已有27个品种通过，其中包含注射剂产品，但未见LMWH产品通过一致性评价，所以暂时对于LMWH市场并无影响。

注射剂和口服固体制剂评价对比

注射剂：通常以海外制剂出口回归会较快拿到生产批文，暂时无需做一致性评价。但是，国家食品药品管理局近期对于注射剂出台了相关政策，并表示注射剂也需要做一致性评价，但是具体的如何做，怎么做，还未有明确的条款。

从长远来看，注射剂通过一致性评价难度不大。相比口服固体制剂的严格的政策要求，注射剂由于不存在溶出和吸收的问题，主要关注的是杂质控制和安全性等问题，评价相对简单。

口服固体制剂：一致性评价难度大。现在距离第一批仿制药一致性评价审评已还剩下一年时间，时间效率问题成为了制药企业们较头疼的难题。

三、LMWH类产品一致性评价解析

1、低分子肝素钠/钙的末日来了

LMWH类产品在国内共有7个品种，分别是依诺肝素、那屈肝素、达肝素、低分子肝素钠、低分子肝素钙、磺达肝癸钠。

其中低分子肝素钠与低分子肝素钙为国内特有品种，由于无法确定参比制剂，所以无法进行并通过一致性评价，最终可能将被市场淘汰。

2、新型肝素尚需等待时机

依诺肝素、那屈肝素、达肝素等由于目前注射剂的“一致性评价技术要求”还处于征求意见阶段，各企业虽然都在紧锣密鼓的准备，但尚需政策出台后才能正式进入申报和审评日程。深圳天道今年5月份以海外出口上市方式进入申报程序，但至今仍未进入审评序列。按照整体政策情况预估2019年6月份前，不会有肝素厂牌通过一致性评价。

3、针对市场热议的属于改变剂型但未改变给药途径的肝素类粉针剂，按照CFDA已经发布的技术要求文件，国家是允许改剂型产品做一致性评价的，并且有相应的技术要求和标准，所以这类产品只要符合相应的技术要求，就可以进行一致性评价。

通知如下：

国家食品药品监督管理局关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（节选）

　(二)注射剂不同剂型选择合理性的评价原则

对于国内外均未上市的注射剂，或依据国内外已上市注射剂改变剂型的产品，在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平考虑，剂型选择尚应遵循以下原则：

　　1.首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺，并保证SAL≤10-6。

　　2.对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。

     3.大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。

 

四、 结束语

目前LMWH类产品一致性评价进度未有实质性进展，国内依诺肝素生产厂家共8家， 那屈肝素生产厂家共4家、达肝素生产厂家共3家， 仅依诺肝素有一个厂家开始申请一致性评价，其它品种无一致性评价申请记录，大部分厂家处于药效学和生物等效性试验阶段。

肝素类药品属于生化药，相对其他化药注射剂在一致性评价技术难度上会有一定门槛，究竟能不能通过也在考验企业的实力和技术储备。根据笔者最新了解的情况，依诺肝素、那屈肝素、达肝素目前大部分企业都在积极准备一致性评价相关工作，一旦政策出台，各企业获批时间应该相差不大。