【药报导】糖尿病系列报导之DPP-4抑制剂
前言
DPP-4抑制剂可竞争性结合其活性部位，选择性抑制DPP-4酶，减少GLP-1的降解。DPP-4抑制药是一类口服降糖药，通过抑制DPP-4，阻断了DPP-4对GLP-1的降解，因此增加了体内内源性GLP-1水平和活性，从而促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，发挥降低空腹血糖、餐后血糖以及降低HbA1c 的作用。DPP-4 抑制药类药物由于具有血糖依赖性降糖作用，在很多情况下不会出现严重低血糖，而且低血糖发生率明显低于胰岛素促泌剂类药物，并且不增加体质量。
DPP-4 的晶体结构目前已经得到解析，主要包括胞外区、跨膜区和胞内区 3 个部分，其中胞外区有 1 个α/β水解酶区域，含有催化三联体，GLP-1 在这一位置发生降解。生理状态下，DPP-4 可快速降解 GLP-1，使其失去活性，而 DPP-4 抑制剂可以使内源性 GLP-1 水平升高 3~4 倍。DPP-4 不仅可降解 GLP-1，还可降解包括 GIP 在内的多种肽类。应用 DPP-4 抑制剂后，GLP-1、GIP 等多种受 DPP-4 降解的多肽水平均可升高，血糖得到调节。已有多个报道证实，DPP-4 抑制剂在有效降糖的同时，可以提高心血管系统的安全性，这对于容易产生心血管系统并发症的糖尿病患者来说，无疑是一个福音。
二肽基肽酶 4(DPP-4)抑制剂的作用机理
GLP-1是由肠道内分泌细胞分泌的一种多肽类激素。GLP-1受体属于G-蛋白偶联胰高血糖素受体家族，广泛分布于胰腺、胃和小肠黏膜以及心、肺、中枢神经系统。GLP-1 多组织受体分布特点决定了GLP-1多系统生理作用。GLP-1与其受体特异性结合后，主要通过环腺苷酸信号途径发挥血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用。但GLP-1 在体内易被DPP-4降解，半衰期仅2 min。2型糖尿病患者早期即有GLP-1 分泌受损，外源性输入GLP-1 能显著增加胰岛素分泌、降低血糖，随着血糖进一步下降，GLP-1 促进胰岛素分泌作用减弱、血糖降低缓慢，继续注射GLP-1，血糖水平维持不变，提示糖尿病患者GLP-1 作用未受影响，主要是分泌受损。
目前已上市的 DPP-4 抑制剂药物主要有以下几种。①西格列汀( sitagliptin) ：第一个上市的 DPP-4 抑制剂，初始剂量为 100 mg /d，肾功能损害者需要调整剂量。②维格列汀( vildagliptin) ：于 2008 年正式在欧洲上市，2 型糖尿病患者口服维格列汀( 50 mg，每日 1 次或 2 次) ，通常耐受性良好，大多数不良反应为轻到中度，且与剂量无相关性。
③沙格列汀( saxagliptin) : 推荐剂量为 2. 5 mg 或 5 mg，每日 1 次，口服后主要通过肾、肝途径消除。④利拉利汀( linagliptin) : 2011 年 5 月 2 日获美国食品药品管理局批准，该药主要以原型形式经粪便排泄，因此接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能及调整剂量。
从2012-2017年样本医院数据来看，2017年西格列汀占DPP-4抑制剂类药物市场份额最高，沙格列汀市场份额不断上升。就全球市场来看，西格列汀仍占近半市场份额，利格列汀紧随其后，且增长较快。2017年，西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀新进入国家医保目录，可以预见的是，今后DPP-4类抑制剂将会进一步放量，整体实现增长。
2012-2017 样本医院 DPP-4 抑制剂用药销售额
全球 DPP-4 抑制剂用药竞争格局
基于DPP-4巨大的市场潜力，国内企业在DPP-4抑制剂的研发和仿制出现了激烈的竞争格局，估计国内厂家有超过70个临床试验批件，CDE登记的临床试验有20多个。其中，恒瑞的瑞格列汀、信立泰的复格列汀、四川阳光润禾药业的优格列汀以及山东轩竹医药（四环）的依格列汀皆为1.1类创新药。还有20多个仿制药正在进行临床试验，申报企业最多的品种包括最畅销的西格列汀（2022年专利到期），维格列汀（2019年到期）以及阿格列汀（基本专利申请被驳回）。
下面小编就为大家介绍四种常见的DPP-4抑制剂吧
西格列汀是由Merck公司研发的第一个批准上市的DPP-4抑制药，于2006年10月经美国食品药品管理局(FDA) 批准上市。西格列汀具有对DPP-4高度选择性，口服后迅速吸收，血浆半衰期为8～14 h，生物利用度87%，约80%以原型从尿液排出。推荐剂量为每日一次(100 mg)，可使体内活性GLP-1增加2～3 倍，对肾功能不全患者，需根据肾功能恶化程度调整剂量。2007年4月，西格列汀与二甲双胍的复方制剂在美国获批上市；2009年9月CFDA批准西格列汀进入国内市场；2012年7月CFDA批准其复方制剂在中国注册，商品名为捷诺达。作为第一个上市的DPP-4抑制剂药物，西格列汀具有良好的市场表现。从全球来说，西格列汀仍为市场份额第一的DPP-4抑制剂类药物，但近年来销售额不断下降；从国内样本医院销售情况来看，西格列汀保持较快增速，2012-2017年CAGR达到28.53%。
目前，石药集团、扬子江药业集团、杭州中美华东制药、浙江医药和四川珍珠制药已完成一致性评价，珠海联邦制药、通化东宝药业、正大天晴药业和深圳翰宇药业正在进行一致性评价。CDE目前受理的西格列汀相关药品申请共有112个，浙江医药、正大天晴、科伦药业、常州制药、齐鲁制药等公司的18个国产仿制药磷酸西格列汀片已经进入生产申请阶段，石药集团欧意药业和科伦药业的2个磷酸西格列汀新药申请（CXHS1400005、CXHS1300300）也已进入生产申请，另有11个磷酸西格列汀国产3.1类新药申请正在申请临床。
2012-2017 样本医院西格列汀用药销售额（万元）
全球西格列汀用药销售额（百万元）
维格列汀是继西格列汀后由Novartis 公司研发于2007年9月获准在欧盟上市的另一种DPP-4 抑制药。维格列汀同样对DPP-4 具有高度选择性，口服后迅速吸收，达峰时间1～2 h，血浆半衰期2 h，生物利用度为85%，且药动学不受食物影响，约15%以原型从尿液排出。推荐剂量为每日2 次，每次50 mg，肾功能不全者每日1 次，每次50 mg。
2012-2017 样本医院维格列汀用药销售额（万元）
全球维格列汀用药销售额（百万元）
利格列汀由勃林格殷格翰-礼来制药联合研发。利格列汀具有独特的排泄和代谢通路，主要通过胆汁和肠道排出体外，不经肾脏，肝脏代谢，因此对于肝肾功能不全的患者来说，不需要根据肝肾功能状况而频繁调节剂量。在糖尿病肾病高发的情况下，利格列汀具有独特的优势。成人推荐剂量为每日1次，每次5mg，可在每天的任意时间服用。自2014年来，利格列汀全球销售额占DPP-4抑制剂药物份额不断增加，未来在中国市场的比例也有望进一步提升。
2012-2017 样本医院利格列汀用药销售额（万元）
全球利格列汀用药销售额（百万元）
沙格列汀一般与二甲双胍联用治疗，原研厂家为阿斯利康，沙格列汀二甲双胍缓释片中含有沙格列汀 5mg 和盐酸二甲双胍 1000mg。初始用药量为 5mg 沙格列汀/500mg 二甲双胍缓释剂，每日一次，通常晚餐时给药，之后逐渐增加剂量，以减少二甲双胍引起的胃肠道不良反应。
2012-2017 样本医院沙格列汀用药销售额（万元）
全球沙格列汀用药销售额（百万元）
数据来源：浙商证券
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