药企工艺核查开始！停产大潮要来了？

12月23日，国家食药监总局药品审评中心发布《关于对已上市药品生产工艺信息登记模板公开征求意见的通知》。通知发布了中药、化学药品和生物制品的生产工艺信息登记模板（征求意见稿），这暗示着国家食药监总局对药品的生产工艺核查要正式开始了！

 

　　▍生产工艺核查风暴开启！

 

　　早在今年8月11日，国家食药监总局发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告》（征求意见稿），要求药品生产企业自公告发布之日起对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法）开展自查，排除质量安全隐患。药企应于2016年10月1日前完成自查并上报自查情况。

 

　　根据当时的公告，对于药企的自查结果，应分别采取以下处理措施：

 

　　1、实际生产工艺与批准生产工艺一致

 

　　药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。

 

　　2、实际生产工艺与批准生产工艺不一致

 

　　要求开展充分的研究验证。

 

　　生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照《药品注册管理办法》提出补充申请。

 

　　生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产。

 

　　药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月31日前完成上述工作；未按时完成的，应停止生产。

 

　　▍停产大潮要来了？

 

　　从以上信息看来，此次公布中药、化学药品和生物制品的生产工艺信息登记模板，是为了让药企在2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作提前做准备。只有半年的时间，对于药企而言，如果被查实际生产工艺与批准生产工艺不一致，将很可能面临停产的处理。

 

　　有业内人士表示，因为药企当初申报一种药品时，其工艺流程等是按照实验室的数据上报的。在实际投入生产时，由于环境和设备的变化，药品的稳定性可能会出问题，这时药企就不得不对工艺做调整，从而获得相对正确的数据应对飞检以及其他各种检查。

 

　　此外，在新版GMP的软、硬件要求和严格的飞检下，对于制药企业而言，利润剧减也是必须直面的问题。很多中小药企一旦正规操作，在利润面前就显得完全没有竞争力。因此，就有了简化生产流程、篡改生产工艺等不合规行为。这些问题，在本轮生产工艺核查风暴中都很可能会被暴露。

 

　　如今，在国家食药监总局各种飞检下，大力打击药品生产工艺问题过程中，肯定会有不少药企在飞检严查中暴露问题，在即将到来的2017年，会迎来大批药企的停产大潮吗？我们拭目以待。

 

　　附：生产工艺信息登记模板（生产工艺信息基本要求）

 

　　中药生产工艺信息基本要求：

 

　　1.提供完整的生产工艺。生产工艺描述应与工艺规程内容一致，应能使经过培训的专业技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合其质量标准要求的产品。详细的生产工艺可附后（必要时可以图表的形式表示）。

 

　　2. 应根据实际生产所用的生产线和生产设备，存在多个生产线的情况应按生产线分别列出，明确商业生产批量范围。

 

　　3.根据实际生产情况，明确各步工序的规模范围以及收率范围。

 

　　4.按单元操作过程描述工艺，明确投料量、操作流程、工艺参数和范围、生产过程质控的检测项目及限度。

 

　　5.在描述各单元操作时，建议根据剂型特点及具体品种的实际情况撰写，并关注以下内容：

 

　　1）前处理：明确药材（饮片）前处理的方法和条件，明确处理后饮片（药粉等）的保存时间和条件等。

 

　　2）提取：明确提取方法及条件，提取用溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间，提取液过滤的方法及条件等。

 

　　3）浓缩：明确浓缩的方法、条件，如温度、压力的范围，浓缩过程允许的最长受热时间等。明确浓缩液的相对密度，明确浓缩液或浸膏的得率范围。

 

　　4）纯化：明确纯化的方法及条件，详述相关工艺参数。

 

　　5）干燥：明确干燥的方法、条件及设备等，明确得率范围。

 

　　6）制剂工艺：明确制剂处方，详述成型工艺的方法及参数，包括原辅料的加入方法、条件和投料顺序，以及成型方法及条件等。

 

　　6.其他事项

 

　　1）对于不连续工序，应注明物料的存放条件及允许存放时间。

 

　　2）对于无菌制剂，应详细描述原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、除热原等；详细描述除菌/灭菌的工艺过程及参数，包括灭菌温度、灭菌时间和目标F0值，初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与压差、流速等。

 

　　3）企业需填写实际生产批量，如有多个批量，可增加数据列。如单个表格无法容纳，可按当前格式新增表格。

 

　　化学药品生产工艺信息基本要求：

 

　　1.提供完整的反应式和生产工艺。生产工艺描述应与工艺规程内容一致，应能使经过培训的专业技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合其质量标准的产品。

 

　　2.应采用与商业生产一致的生产线和生产设备，存在多个生产线的情况应按生产线分别列出，批量应在商业生产批量范围内。

 

　　3.按商业生产规模投料；并注明各步工序的规模及收率范围。

 

　　4.按单元操作过程描述工艺，包括各单元操作的反应方程式，所用物料的投料量及投料比（或摩尔比），工艺操作、工艺参数及参数的控制范围、生产过程质控（包括反应终点控制）的检测项目、方法及限度，中间体的检测项目、方法及限度。

 

　　5.在描述生产工艺各单元操作时，注意：

 

　　 （1）对于非化学合成原料药，可根据其工艺特点，参照上述要求对工艺步骤及操作进行详细的描述。

 

　　 （2）对于不连续下个工序，应注明存放条件及允许存放时间。

 

　　 （3）对于无菌原料药，应详细描述相关物料的无菌处理、除菌/灭菌的工艺过程及控制参数。

 

　　6. 企业需填写实际生产批量，如有多个批量，可增加数据列。如单个表格无法容纳，可按当前格式新增表格.