【监管】飞检+跟踪检查+产品检验：24企业遭立案调查，2企业GMP被收
2月23日，CFDA官网接连发布了《总局关于23批次中药饮片不合格的通告》《对天津儿童药业有限公司跟踪检查通报》《对湖北康源药业有限公司飞行检查通报》。
其中，经广东省药品检验所检验，标示为海南寿南山参业有限公司等22家企业生产的23批次中药饮片不合格，相关省（区、市）食品药品监督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企业暂停销售使用、召回产品，并进行整改。CFDA指定生产企业所在地省（区、市）食品药品监督管理局对这些企业的违法行为进行立案调查；
天津儿童药业有限公司违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，CFDA要求天津市市场和质量监督管理委员会收回该企业相关《药品GMP证书》，监督召回相关产品，并对违法违规行为开展立案调查；
湖北康源药业有限公司违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，相关《药品GMP证书》已被收回，CFDA要求湖北省食品药品监管局进一步监督企业召回相关产品，对企业涉嫌违法违规生产的行为立案调查。
以下为详情：
23批次中药饮片不合格
经广东省药品检验所检验，
标示为海南寿南山参业有限公司、国药乐仁堂河北药业有限公司、安徽省万生中药饮片有限公司、安徽益生源中药饮片科技有限公司、亳州市中药饮片厂、广西贵港市神农药业有限公司、巴中科伦医药贸易有限公司等企业生产的13批次菟丝子不合格；
标示为安徽源和堂药业股份有限公司、广西张益堂中药饮片有限公司、江西彭氏国药堂饮片有限公司、重庆市渝和堂药业有限公司、四川欣康中药饮片有限公司、凉山新鑫中药饮片有限公司、贵州达灵药业有限公司、云南向辉药业有限公司、昆明道地中药饮片厂等企业生产的10批次菟丝子（盐菟丝子）不合格。
不合格项目包括性状、鉴别、含量测定，以及检查项下的酸不溶性灰分、总灰分等。
23批次不合格中药饮片名单
备注：标有底色的药品为标示生产企业否认为该企业生产。
对上述不合格中药饮片，相关省（区、市）食品药品监督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企业暂停销售使用、召回产品，并进行整改。
国家食品药品监督管理总局指定生产企业所在地省（区、市）食品药品监督管理局对上述企业依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售不合格产品的违法行为进行立案调查，在一个月内作出处罚决定，将处罚结果报告总局并向社会公开。所有处罚均应处罚到相关责任人。
在立案调查工作中，企业对产品真实性有异议的，可以向所在地省（区、市）食品药品监督管理局提出，由当地省（区、市）食品药品监督管理局对企业生产销售情况进行调查核实，并将情况通报被抽样单位所在地省（区、市）食品药品监督管理局。被抽样单位所在地省（区、市）食品药品监督管理局接到对不合格产品真实性异议的通报后，要立即立案调查，追溯产品来源。如确属标示生产企业生产的，由相关省（区、市）食品药品监督管理局对生产企业从重处罚。
对天津儿童药业有限公司跟踪检查通报
一、头孢克洛颗粒存在质量风险隐患。
1. 2015年9月广东省梅州市梅江区食品药品监督管理局市场抽检发现该企业头孢克洛颗粒20140602批含量不合格，企业在调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当。2015年11月广东省汕尾市食品药品检验所检验又发现20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企业声称相关记录及资料已被天津市滨海新区市场和质量监督管理局调走，现场未能提供。
2. 头孢克洛颗粒（0.25g，批号：20150501）持续稳定性考察9个月时间点含量检测结果为89.57%，低于质量标准（90.0%-110.0%），企业未开展调查。企业表示该批产品12个月、18个月含量检测结果符合规定，分别为91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中显示企业认为该批产品存在安全隐患，决定实施召回。
二、物料来源和质量控制存在风险。
1. 企业头孢克洛质量标准及检验操作规程中对有关物质项的规定求为“任何单个杂质峰的峰面积之和不得过1.8%”，不符合《中国药典》（2015年版）头孢克洛有关物质项规定的“单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5%，各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的2.0%”。
2. 关键原料药进厂检验把关不严，供应商审计工作存在较大偏差。
（1）YL-44-1607006批头孢克洛一次进货10桶,未按企业《原辅料取样标准操作规程》规定取样，应取4桶，实际仅取1桶。
（2）关键原料药头孢克洛仅对经销商进行现场审计，未按GMP要求对生产商Lupin Limited进行审计。在头孢克洛颗粒部分批次产品市场抽检发现不合格，且本次检查明确提出存在此缺陷的情况下，整改措施仍未计划对头孢克洛供应商进行现场审计。
三、部分生产设备使用后清洁不彻底，现场发现有药粉残留，存在污染和交叉污染风险。如器具间存放间的物料转运软管、压力罐等。
四、2016年7月，头孢克洛颗粒（0.125g规格）的投料损耗增投值从1%变为3%，投料量由101%调整至103%，未执行变更控制程序。企业解释因YL-44-1607006批头孢克洛原料粒度变化导致过筛损耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考虑加强对头孢克洛原料的质量控制。
天津儿童药业有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，国家食品药品监督管理总局要求天津市市场和质量监督管理委员会收回该企业相关《药品GMP证书》，监督企业召回相关产品，对该企业违法违规行为开展立案调查。
对湖北康源药业有限公司飞行检查通报
一、在未通过GMP认证的车间组织生产胶剂和糖浆剂相关品种，胶剂品种已上市销售，且更改、套用生产批号。
1、企业于2016年7月开始，对西区老车间内进行改建，并将内包及外包设备迁至西区新建车间，企业自述2016年9月10日起西区车间全面停产，目前新建车间及改造后的老车间均未通过GMP认证。
现场检查时发现企业新改建的胶剂前处理、提取车间、煮胶、冻胶等工序正在进行生产，涉及的产品批号有1612311、1701011、1701021、1701031、1701041、1701051、1701061、1701071、1701081、1701091、1701101。在新建车间二楼一杂物间内发现的一份“进厂原辅料总账”的记录纸上显示，公司在2016年10月后仍在进行胶剂生产。
2、现场对部分生产人员进行询问，均承认除工艺验证批次产品外，公司在新建车间还生产了浓维磷糖浆24批、阿胶32批、鹿角胶21批、龟甲胶 13批，上述批次产品均未能提供批生产记录和批检验记录。公司高效液相检验人员承认除对工艺验证的3批阿胶、3批鹿角胶和3批龟甲胶进行过检验外，对其他66批次胶剂产品未进行检验（浓维磷糖浆不需进行高效液相检验），胶剂成品取样记录中也没有相关批次产品的取样记录。公司化验员自述对浓维磷糖浆进行了检验，但是没有做记录。
3、公司将上述66个批次未经检验的胶剂产品套用以前所生产产品的批号销售出厂，具体套用批号为阿胶：1501031、1604261、1605151；鹿角胶：1605071、1605091、1605291、1606211；龟甲胶：1602161、1603061、1605011。经对部分生产人员进行询问，均承认此66批次胶剂产品套用生产批号的行为，所选择的批号为车间自主决定，采用以前所生产的产品批号，为逃避检查，批生产记录、包材领用记录及成品入库记录均没有填写。
在新车间生产的24批次浓维磷糖浆暂未销售；套用批号的66批次胶剂产品已部分销售出厂，部分存放于公司冻胶间、凝胶间、晾胶间及暂存间。因公司未填写批生产记录及入库台账，无法准确核对套用批次产品重量及销售去向，经对公司销售人员询问，公司确认约有45000公斤左右的套用批号胶剂产品销售出厂。
4、在二楼胶剂车间包材间发现有少量回收的阿胶、龟甲胶、鹿角胶等产品，其中一盒批号为1409061的回收鹿角胶包装上还附有售价798元的零售标签，经对胶剂车间包装人员询问，确认将1批阿胶、2批龟甲胶、4批鹿角胶共计7批退货产品进行回收，在新车间重新进行包装，并更改药品批号。
二、为应对监督检查，企业设立三套账目。
1、现场检查调取企业中药材分类台账过程中，在其档案室发现了两本《中药材分类台账西区》（2016年1月至6月），分别用铅笔标注飞行检查与GMP，经询问库管人员，其承认企业为规避检查设立了三套账目，为与其三套批生产记录相对应，仓储部门建立了相应的三套账目。随后，从其办公地提供了第三本《中药材分类台账西区》（2016年1月至6月），无任何标注。
2、在存放上述分类账的档案柜中发现了两本《批生产指令西区》，指令时间分别为2016年1月至6月、2016年3月至6月。
（1）两本指令中存在同批号的产品投料量不一致的情况。如：龟甲胶（批号:1603061）,龟甲投料一本记录为1500kg，另一本为1000kg；阿胶（批号：1604251），驴皮投料一本为3000kg，另一本为2000kg。
（2）两本指令中的其中一本指令批数多于另外一本，如：《批生产指令西区》（2016年3月至6月）中的阿胶（批号：1603251）、鹿角胶（批号:1603291、1604231）、龟甲胶（批号：1603311、1604031、1604171），在另一本《批生产指令西区》（2016年1月至6月）中均无相关记录。生产和仓库相关人员均承认为与不同的记录内容相对应，生产部下达了不同的批生产指令。
企业负责人最终承认该企业存在三套帐的情况，其中一套为真实账，一套为抽检不合格预减轻处罚而设立（低收率），一套为市场反馈价格偏低而设立（高收率）。企业未能提供相应的三套批生产记录与批检验记录。经与生产仓库人员核实，均确认企业建立了三套记录用于规避检查。
三、关于违法添加问题。
1、现场检查时在企业生产部办公室发现一本空白纸上手写的近几年“三胶”产品的生产批次、产量、及进、出中间站的日期统计数，并在生产部办公室内一台电脑上的U盘调取到该企业内部用于统计投料量与生产量的2016年三胶生产记录，该记录详细记录了2015年12月18日至2016年12月2日期间生产三胶（阿胶、鹿角胶、龟甲胶）的投料添加情况，其中出现多个物料代号，如:驴皮A、B、C、D、P；鹿角A、B、C；回火胶、糖胶、老胶等。该记录反映出企业在生产鹿角胶与龟甲胶时添加了大量的（50-80%）的驴皮D胶。如龟甲胶（批号：1601061）原料为驴皮D+驴皮P，投料量3509.4kg，添加龟甲210kg、回火灰分不合格胶（批号：1512081）580.6kg；鹿角胶（批号：1605061）原料为驴皮D（白边），投料量2987.6kg，添加鹿角C（批号：1603291）225kg。
针对记录中的物料代号与添加问题，检查组对其生产负责人进行了询问，其承认在鹿角胶与龟甲胶的生产过程中 进行了不同程度的添加，以达到提高收率降低成本、产品符合法定标准而又能规避检查的目的。其中驴皮A为质量好的驴皮；驴皮B为质量一般的驴皮；驴皮C为质量较差的驴皮；驴皮D，2015年前为杂皮（以牛皮为主的多种动物皮），2015年采用驴皮，2016年为骆驼皮；驴皮P为用于调配的多种动物皮，有骆驼皮、驴皮和鹿皮；潮皮为吸水后较潮湿的皮；鹿A为鹿角；鹿B为鹿角与头部连接处的骨化物；鹿C为鹿皮；回火胶为成型不好或其他原因不合格的胶；配比胶为骆驼皮或鹿皮熬制后的胶；胶末为放置后沉淀于下层的胶；杂碎皮为牛皮、驴皮等小块的皮料；大块阿胶为块型较大的阿胶，用于添加使用；炒白边为鹿角胶上层白色的泡沫。
2、该企业称其违法添加行为是由于龟甲胶、鹿角胶不易凝结成型。2014年之前，在龟甲胶、鹿角胶中添加黄明胶（牛皮胶）作为助凝剂；2014年之后，因阿胶中增加牛皮源监督检测项目，为避免添加黄明胶对阿胶的影响，则改为添加阿胶，添加量在30-50%左右不等，其后在龟甲胶、鹿角胶监督检验标准实施之后，添加量调整至5%；2016年3月之后改为添加骆驼皮胶（驴皮D），添加量约为50-80%，其中添加量在50%左右的定义为高配，市场售价较高，其余均为低配，同时还存在以鹿皮（鹿C）替代鹿角投料情况。
企业为了不留证据，在采购付款、验收入库、生产检验等环节均未留存相关的记录，经询问相关人员，证实主要添加物驴皮D为骆驼皮。验收经相关人员称重确认数量后入库，不填写请验单，不记录物料台帐，供应部经理填写付款申请书，由财务经理按照驴皮款的付款事由进行付款。提取车间相关人员领用不填写领用记录，一次性全部领取库中的骆驼皮投料生产，亦不填写相应的生产记录。
四、涉嫌编造、篡改批生产记录。
2017年1月10日上午9时,检查组进入湖北康源药业进行飞行检查,在该公司一楼会议室,发现公司相关人员正在按照制定好的修改内容对2016年3月的浓维磷糖浆（批号1603206）与2015年11月的龟甲胶（批号1512051）等批生产纪录进行修改，在龟甲胶（批号1512051）批生产记录封面有“报告单上请验日期应是1月24日”标注字样；现场另发现在多页空白纸上手写的自2014年以来所要修改的批生产记录的人员分工、品种、批号、修改的内容等。
五、其它问题。
1、用于胶剂含量测定的赛默飞U3000高效液相色谱仪计算机修改过系统时间，涉及批次为2016年9月16日检测的鹿角胶1606151及阿胶1604251，2016年10月13日检测的龟甲胶1605011及阿胶1604271，主要原因系在自检过程中发现鹿角胶1606151及阿胶1604251两批产品已经发货，但含量测定图谱不全，后通过修改系统时间方式进行补充。
2、中药材鹿角、龟甲未按规定留样，批号1501191、1501201、1501211产品未留样；阿胶（批号1403081）稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符；2014年“三胶”产品稳定性考察均未做24个月考察；持续稳定性考察用恒温恒湿间空调故障，检查时未运行。
湖北康源药业有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，湖北省食品药品监管局已收回该企业相关《药品GMP证书》，国家食品药品监督管理总局要求湖北省局进一步监督企业召回相关产品，对企业涉嫌违法违规生产的行为立案调查。
■来源/CFDA官网
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