【趋势】重组人血管内皮抑素注射液市场前景分析
肿瘤已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。根据2016年1月25日国际医学期刊《临床肿瘤杂志》(CA-Cancer JClin)发表的《2015年中国癌症统计》，2015年中国约有429.2万癌症新发病例，281.4万癌症死亡病例。其中，肺癌以新发病例73.3万例（占整体17.1%）、死亡病例61万例（占整体21.1%），成为中国人罹癌或因癌致死的最大威胁。临床中50%肺癌患者确诊时即已为晚期，往往失去了根治术机会，这给治疗的选择带来了局限。
肺鳞癌占非小细胞肺癌(NSCLC)新发病例的30%左右。鳞癌有其独特的流行病学、临床病理学和分子学特征。NSCLC的治疗以化疗、靶向治疗为主要手段, 根据患者的分子生物学特征、组织学类型以及体力状态（PS）评分选择治疗方案。靶向治疗的发展引领了晚期NSCLC治疗策略的变革。令人遗憾的是，无论是EGFR突变还是ALK突变均主要存在于非鳞癌中。肺鳞癌治疗一直没有突破性进展，在治疗选择方面也相对局限。支持贝伐珠单抗在中国上市用于肺癌治疗的BEYOND研究出于安全性考虑纳入的也都是NSCLC非鳞癌患者。
远未满足的临床需求
目前肺麟癌新药的主要研发状况如下：
1．百时美施贵宝公司开发的免疫治疗药物PD-1抑制剂Nivolumab（商品名Opdivo），2015年3月，获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性NSCLC。
在SQUIRE研究中，礼来公司开发的单克隆抗体Necitumumab，于2015年7月获得FDA批准，与吉西他滨和顺铂联用的方案用于一线治疗局部进展期或转移性鳞状NSCLC，但是Necitumumab组≥3级的不良反应发生率较高，包括皮疹和低镁血症。
在REVEL研究的基础上，礼来公司开发的单克隆抗体Ramucirumab于2014年经FDA批准上市。REVEL是在含铂基础化疗后进展的Ⅳ期NSCLC患者中进行，是首次显示新药联合标准化疗具有总生存获益的临床研究，同时使得Ramucirumab成为FDA第一个批准二线用于鳞癌NSCLC患者的抗血管生成药物。
最近，艾伯维在研的PARP抑制剂Veliparib的一项用于评估其联合卡铂及紫杉醇用于鳞状非小细胞肺癌患者治疗的Ⅲ期临床研究，也未达到主要试验终点。
目前，上述3个已上市新药尚未获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准进口。
2．阿法替尼是勃林格殷格翰公司研制开发的不可逆结合的第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，用于经一线铂类化疗后进展的肺晚期鳞状细胞癌患者二线治疗。2017年2月获得CFDA批准进口上市。
3．重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国先声药业自主开发的抗血管生成药物，其Ⅲ期临床研究结果表明，恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC，肺鳞癌患者获得3.0个月的疾病进展时间（TTP）的改善（6.5个月vs.3.5个月），2005年获得CFDA批准上市。2010年，在ASCO上再次报道了恩度2725例大样本的Ⅳ期临床研究结果，重现并验证了恩度Ⅲ期临床研究结果，恩度联合包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗能突破化疗瓶颈，延长患者的总生存期，分层分析显示恩度联合化疗对于肺鳞癌保持一致的安全有效性。2011年发表于JTO的研究也证明重组人血管内皮抑制素联合PC化疗亦可显著提高缓解率和临床获益率，对于肺鳞癌患者保持一致的良好安全性。恩度联合化疗治疗肺鳞癌安全有效，颠覆了抗血管生成治疗禁用于肺鳞癌的临床传统观念，恩度为晚期肺鳞癌患者带来了新的希望。
近二三十年来，国内外对非小细胞腺癌的病理研究成果累累，由此而研发出较多特异性很强的小分子靶向治疗药物和免疫治疗药物。但由于肺鳞癌的EGFR突变率极低，ALK重排率也极低，因此对肺鳞癌目前尚无特异性的小分子靶向治疗药物；免疫制剂治疗肺鳞癌似乎更有效，但仍需进行分子标志物检测以指导治疗。而且，多数只能作为肺鳞癌的二线治疗药物。
国内外对肺鳞癌的治疗尚无有效手段。对于早期的肺鳞癌患者，外科治疗是首选和最主要的方法；而中晚期肺鳞癌主要依靠传统的一线化疗，虽有一定的疗效，但易耐药，第一个周期化疗较敏感，治疗作用可达25%，第二个周期化疗则降至10%，使用三个周期以后治疗作用基本为零，而且化疗副作用大，主要是骨髓抑制。
试验结果令人鼓舞
日前公布的江苏吴中医药集团有限公司（江苏吴中实业股份有限公司控股子公司，以下简称江苏吴中）的一类新药重组人血管内皮抑素注射液的Ⅲ期临床试验结果非常令人鼓舞。数据显示，与长春瑞滨加顺铂（NP）化疗方案相比，重组人血管内皮抑素注射液与NP联用能显著提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。重组人血管内皮抑素注射液与NP联用，相比于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）非鳞癌患者，对鳞癌患者具有更好的疗效，PFS试验组（n=95）vs.对照组（n=47）:5.0个月vs.3.9个月，P=0.0014；ORR：29.5% vs.12.8%，P=0.0281。DCR：83.2% vs.68.1%，P=0.0408；而试验组患者的OS也获得了2.5个月的提高。而相比于非吸烟的患者，对吸烟的患者疗效更佳。重组人血管内皮抑素注射液没有显著增加晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的不良事件发生率，安全性好。
该项目的Ⅲ期临床研究是在孙燕院士（我国肿瘤内科治疗学奠基人之一）的指导下，在主要研究者石远凯教授的带领下，中国医学科学院肿瘤医院、解放军八一医院、北京协和医院和四川大学华西医院等全国37家临床研究中心共同参与、精心合作，合同研究协作组织杭州泰格医药鼎力帮助下，历经6年，顺利完成了560例患者入组和随访，在今年1月顺利揭盲。在研究过程中，全体参与项目的研究者与合同研究组织均严格遵从GCP原则和CFDA有关新法规，从严要求，努力确保临床试验数据的真实性、完整性和规范性。
由江苏吴中徐根兴教授团队研制的该项目由184个氨基酸组成，结构不同于美国酵母表达或国内改构融合蛋白构成的类似品种，也不同于病毒载体的瘤体注射的品种与抑制VEGF的单克隆抗体。它采用了人源基因结构、高表达、高得率和具有高体内活性、高可溶性、高纯度的基因工程专利技术，可靶向抑制肿瘤新生血管的生长和肿瘤转移。据悉，该项目的研发得到了国家科技部、CFDA和江苏省各级政府部门的大力支持，先后列入国家科技攻关计划、国家863计划、十二五国家重大新药创制专项和江苏省科技成果转化专项计划，并已获得5项中国发明专利授权。目前公司已建设完成符合GMP条件的大规模生产线，接下来，该公司将加快完成后续有关工作，年内向CFDA提交上市注册申请，并将根据CFDA关于优先审评审批的有关规定，积极申请列入审评中心的优先审评审批序列，以早日上市造福广大肺癌患者。
肺癌已成为中国发病率最高的癌症，治疗药物很多，有小分子靶向药、单克隆抗体、其它生物制品，还有化疗药物等等，有近百亿的市场份额，但能有效治疗肺鳞癌却很少。因此，在产品上市后，公司将开展该产品上市的学术推广及销售，并根据CFDA注册法规，开展Ⅳ期临床研究，在肺鳞癌领域开展更多精准的临床研究，为肺鳞癌的一线治疗提供更好的药物。相信这类药物在临床上一定会有广阔的应用前景。
■广文
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