抗体偶联药物（ADC）研究报告（下）| 凯泰资本生物技术团队
前言：凯泰资本生物技术团队组建于2011年，专注于生物制药与精准医疗方面的早期投资，致力于发掘生物技术领域的产业化机会。目前主要关注生物大分子药物、化学小分子药物、多肽药物以及基因治疗、细胞治疗等领域具有创新力的研发型公司，致力于帮助创业团队实现产业化，用资本的力量推动医疗健康产业的发展，造福全球患者。本文对抗体偶联药物的行业与技术方面进行了分析介绍，欢迎各位投资界同行与生物制药从业人员交流指正。邮箱：zhouzheng@kaitaicapital.com
报告比较长，分上下两部分发表。欢迎点击下方题目，欣赏上半部分！
抗体偶联药物（ADC）研究报告（上）| 凯泰资本生物技术团队
下面是下半部分。请惠阅
三、效果对比
靶向药物在目前的抗癌疗法中最为先进且相当成熟，其他传统疗法（包括化疗、放疗）及理疗均无法挑战靶向疗法的地位。目前靶向疗法中较为成熟且有效的除ADC外主要有以下几种：
1） 纯单抗
2） 融合蛋白
3） 双功能抗体
4） 免疫检查抑制剂
5） 小分子靶向药物，如替尼类药物等
6） Nanobody
7） 抗体偶联蛋白毒素
8） 抗体偶联放射性核素
为了对比ADC药物的效果， Kadcyla被与其使用的抗体Herceptin进行了效力与安全性的对比。
1、Kadcyla对比Herceptin
Herceptin是针对乳腺癌销量最大的药物，属于罗氏，其靶点与Kadcyla一样均为HER2，且Kadcyla使用的抗体就是Herceptin的trastuzumab。因此，两者可以方便地进行对比。
Herceptin审批通过于1998年，2015年销量为67.99亿美元，全球药品销量第6，价格在2万以上，被大量国内地区纳入医保。
Kadcyla推出于2013年，销量持续增长，2016年为8.34亿美元。Kadcyla需要在使用赫赛丁（或仿制药）trastuzumab与紫杉醇taxane后使用。Kadcyla的销售在推出后一直呈现高速增长状态，如下图[1]：
两者的疗效、安全性及PK性质对比如下表所示[2]。需要注意的是两者的临床条件不一样，Kadcyla的临床病人均为已经接受过Herceptin与taxane治疗而复发的，而Herceptin是作为一线疗法进行临床试验的；Kadcyla是单独使用的，而Herceptin是与化疗药氟化嘧啶及铂化物共同使用的。由下表可见，偶联极大加强了原本单抗的疗效，使病人的生存期几乎翻倍。
四、核心公司竞争情况[3]
1、领先公司
ADC领域成功公司主要为SeattleGenetics、ImmunoGen、Immunomedics与Roche旗下Genentech四家。四家公司有大量互相技术授权与合作开发。
作为行业领先公司，其核心团队的构成有一定特点。由于篇幅有限，本篇中不会展开，感兴趣的读者可以去相应公司的官网查看。在最后一章中会对团队情况做个总结。
（1）Seattle Genetics[14]
Seattle Genetics是一家纳斯达克上市企业。作为ADC第一个开发出上市药物Adcetris的公司，Seattle Genetics一直只专注于ADC药物领域，在ADC技术上一直处于领先地位。目前Seattle Genetics拥有临床期ADC药物10个，并与Celldex、GeneTech、Abbvie、Progenics、Astellas、Bayer、GSK与Genmab合作，或授权或合作开发了14款ADC药物。
除开发药物外，Seattle Genetics还进行ADC新毒素、连接物、抗体、抗体改造技术研发及新靶点的尝试。在毒素上，Seattle Genetics在尝试多种新auristatin及其他类别的药物；在连接物上，Seattle Genetics的方向为开发在血中更稳定在细胞中释放毒素更有效的系统；在抗体开发及新靶点尝试上，Seattle Genetics自己开发针对新靶点的药物并从学术团体及生物医药公司引进技术目前正与Agensys及Oxford Biotherapeutics合作；在抗体修饰技术研究方面，Seattle Genetics进行抗体人源化、抗体去岩藻糖基化（增强ADCC）及改变抗体连接linker的位点的类型及数目（THIOMAB），能够改善偶联ADC时的效率及繁琐程度。
Seattle Genetics成立于1998年，总部位于西雅图，2001年Nasdaq上市，有800名成员。其唯一产品Adcetris在65个国家销售，其中美国加拿大的商业化权利归Seattle Genetics，其它国家归武田。除日本的发展花费由武田支付外，其他国家的花费由两公司平摊。
（2）ImmunoGen[5]
ImmunuoGen是纳斯达克上市企业。ImmunoGen的技术被用于Roche/Genetech的Kadcyla的研发上。其技术授权给了安进、Genetech/Roche、礼来、诺华、萨诺菲和武田。由ImmunoGen或授权技术的主要ADC临床药物有以下一些（部分临床1期药物不算）。
（3）Immunomedics[6]
ImmunoMedics是纳斯达克上市企业，负责抗体类药品，拥有商品一种在欧洲上市的放射性抗体用于癌症检测。其向Seattle Genetics授权了IMMU-132，Seattle Genetics将在3年内逐渐拥有ImmunoMedics9.99%的股权。其产品管线如下。
2、规模较大公司
（1）Abzena
其前身为2001帝国理工与UCL共同成立的ADC研发公司Polytherics，后来不断与其他公司合并后于2014年以Abzena的名字在伦敦上市。其拥有独门的ThioBridge技术，能够同时增加ADC药物的均一性与稳定性。其目前还有CMO与CRO业务。
Abzena在抗体人源化与去免疫性领域也有独到技术。目前有12个产品用了Abzena的人源化技术，Anzena能够从中获得授权费、里程碑费用及忠诚度。其管线如下。
（2）Agensys
专注纯单抗与ADC，拥有4个临床ADC。投资机会小，其母公司Astellas Pharma是日本公司，还是三菱财团MUFJ的成员。其ADC产品管线如下
（3）Celldex
抗体药开发公司，纳斯达克上市企业。其ADC临床2期产品Glembatumumab vedotin为GDNMB靶点，全人源抗体，Val-Cit连接，MMAE毒素。其管线及药效如下。
公司还有一款临床1期ADC产品CDX-014，靶点为T细胞免疫球蛋白粘蛋白-1（TIM-1），其在肾癌及卵巢癌中过表达。其使用Seattle Genetics的MMAE技术。
（4）Progenics Pharmaceuticals
纳斯达克上市公司，研发癌症新药及靶点技术，重点关注PSMA靶点相关的治疗与诊断领域。其1个ADC药物PSMA ADC 2301完成了临床2期。其靶点是PSMA，针对症是前列腺癌。
（5）Genmab
成立于1999年的纳斯达克上市公司，负责抗体药研发，拥有两个纯单抗药物。其在ADC领域的产品管线如下。
（6）Sorrento旗下Concortis
Sorrento Therapeutics是纳斯达克上市公司，其于2013年以11.3m美元完成了对ADC研发公司Concortis Biosystems的并购。两者合并后拥有偶联技术C-Lock（一种Crosslink技术）与K-Lock（不需抗体修饰就能够选择连接点的偶联方法）以及全人源化抗体库G-MAB。
Concortis的ADC产品线如下。其HER2的ADC产品ZV203在2017年Q1进入临床。
3、大型药企在ADC领域的布局
（1）Abbvie及其旗下Stemcentrx
Stemcentrx成立于2008年，拥有研发与生产能力。其产品针对导致癌症转移的CancerStem Cells，具体方法是针对Stem Cell上其自行发现的靶点DLL3、PTK7与EFNA4。2016年4月28日Abbvie宣布并购Stemcentrx，总花费10.2bn美元（包括未来里程碑时给原股东花费）。
Stemcentrx的临床产品管线如下，均为ADC。
项目名 |
针对症 |
临床期 |
靶点 |
Rovalpituzumab tesirine(Rova-T,SC16LD6.5) |
SCLC小细胞肺癌，占10~15%，最难治癌症之一 |
3线及以后：2期1线：1期 2线：3期 |
DLL3，Stemcentrx自己发现的靶点 |
SC-002 |
SCLC |
1a期 |
未知 |
SC-003 |
卵巢癌 |
1a期 |
未知 |
SC-004 |
卵巢癌 |
1a期 |
未知 |
SC-006 |
结直肠癌 |
1a期 |
未知 |
Abbvie的产品管线中除了Stemcentrx的产品，还拥有以下临床ADC。其产品按顺序针对靶点LRRC15、EGFR、cMET、CS1与EGFR。
（2）Roche旗下Genentech的情况
Genentech是重组DNA领域的先驱与领导者，由创投人Robert A. Swanson与生物化学家Herbert Boyer成立，2009年由罗氏以468亿美元收购。拥有美罗华、赫赛丁、索雷尔、阿瓦斯丁等畅销药物。拥有临床期ADC药物9个[7]。
其ADC产品管线如下。
基因泰克的发展历史如下。
（3）武田旗下Takeda Oncology
原名Millennium Pharmaceuticals，位于马萨诸塞州，成立于1993年，后渐渐被武田收购并更名。在ADC领域，其除拥有Adcetris的美加外商业化权利外，其ADC药物管线如下。
（4）辉瑞ADC产品Mylotarg
Mylotarg最初于2000年通过FDA的加速审评程序获批，作为一种单药疗法用于已经历首次复发并且年龄在60岁及以上的CD33阳性AML患者。在2010年，由于该药在一项验证性III期临床研究（SWOG S0106）种未表现出临床获益，同时该药治疗组因治疗相关毒性导致的死亡率显著升高，辉瑞自愿将Mylotarg撤出市场。目前，Mylotarg已在日本上市，用于被认为不适合其他细胞毒化疗的复发性或难治性CD33阳性AML患者。
在将Mylotarg撤市之后，辉瑞联合法国急性白血病协会（Acute Leukemia French Association，ALFA）开展了一项代号为ALFA-0701的III期、开放标签研究，招募了278例50~70岁新确诊AML患者，给予化疗药物（柔红霉素+阿糖胞苷）±更低剂量Mylotarg（3mg/m2）的联合治疗方案，期望在降低毒性的同时通过提高Mylotarg给药频次实现较大的累积剂量。
结果显示，在第3年时，联合用药组的无事件生存期（EFS）得到显著改善；联合用药组在第2年时有总生存期获益，但第3年时的总生存期的改善不明显。在安全性方面，联合用药组虽然会发生顽固性血小板减少症，但并未引起死亡率明显增加。详细结果曾发布于ASH2011年会。
近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）肿瘤药物顾问委员会（ODAC）以6票赞成1票反对的结果认为来自III期临床研究ALFA-0701的数据证明了靶向抗癌药Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）联合化疗用于治疗新诊CD33阳性急性髓性白血病（AML）具有有利的风险收益比。尽管ODAC已讨论了Mylotarg用于新诊CD33阳性AML，但辉瑞目前正在寻求美国FDA批准Mylotarg用于2个适应症：（1）联合标准化疗，用于既往未接受治疗（初治）CD33阳性AML患者；（2）作为一种单药疗法用于已经历首次复发且年龄在60岁及以上同时被认为不适合其他细胞毒化疗方案的CD33阳性AML患者。
（5）复星、药明、浙江医药与Ambrx
2015年5月，由上海复星医药集团、厚朴投资、光大控股医疗健康基金以及药明康德组成的联盟宣布与美国Ambrx公司签订协议，根据协议上述机构将对Ambrx公司展开联合收购。在得到相关监管部门的批准且成交条件许可后，该交易预计将在2015年第二季度完成。
2016年8月，Ambrx宣布完成 4500 万美元E 轮融资，本轮融资由 Apricot Capital 和Northeast Securities Prosperity Healthcare Fund 共同领投，中国国药集团资本管理有限公司、人福医药集团股份公司及现有投资者上海复星医药、厚朴基金（HOPU Investments）和光大控股参投。
Ambrx拥有1个与浙江医药一起开发的临床ADC药物ARX778。Ambrx的定点偶联技术通过引入非天然氨基酸实现（non-native aminoacid），技术源自Scripps研究所首席执行官PeterG Schultz教授。Ambrx的现任高管CEO乔铁成、CSO Feng Tian博士、CMO 黑永疆博士均为华人。
Ambrx的或Ambrx授权的ADC产品线如下。其中，ARX-788的中国区商业权利归浙江医药所有。
（6）三生制药及三生国健
2015年10月12日,三生制药公告,与韩国生物制药公司Alteogen Inc达成独家特许交易。协议包括开发、制造及销售ALT-P7。ALT-P7是靶向HER2的ADC，基于ALT-P7基于Alteogen专有的NexMab?抗体药物复合体技术开发。
三生制药2015年业绩回顾报告显示，三生国健有一款曲妥珠单抗-美登素偶联物于2016年底计划递交临床试验申请。目前在CDE系统未查询到。
（7）丽珠医药集团旗下丽珠单抗
注册于2010年7月，股东为丽珠医药集团与健康元药业集团，专注于抗体药物的研发、中试和产业化。其TNF-alpha单抗已进入临床2期，其他有两个产品正IND。公司正在研制、临床的抗体新药达7个。其于2014年与美国Epirus 公司签署战略协议，联合全球开发5个生物仿制药;于2016 年携手美国Abcyte 公司，开发以多功能抗体为核心的个体化细胞治疗平台
2016年4月18日，其与烟台迈百瑞国际生物医药有限公司(CMO与CRO公司)启动战略合作，迈百瑞将为丽珠单抗提供HER2靶点的ADC 从候选药物
从候选药物分子筛选到新药临床试验申报(IND)全过程的研发及生产服务，其中包括小分子毒素和连接子GMP制备、ADC 原液和制剂制备的工艺开发、放大和 GMP 生产等。
其已建成最新符合FDA、EMEA、CFDA的cGMP生物药生产车间，约1.7万㎡，固定资产已投入2亿，包括1500L不锈钢细胞反应器、500L抛弃式细胞反应器，可满足27kg抗体蛋白的年生产能力。
（8）江苏恒瑞医药
其是主板上市公司，旗下SHR-A1201目前处于临床申请在审状态，应为Kadcyla的类似药，按2类申报，2016年9月获批临床。此外，恒瑞还开发了新毒素SHR153024，恒瑞称其具有更广的安全窗口，比MMAF高64倍。应用该技术平台的至少有3个新的ADC在研药物。
（9）四川恒康旗下上海美雅珂生物
上海美雅珂生物技术有限责任公司为中美合资创办，成立于2014年初，是上市公司四川恒康集团公司的子公司，选址在张江高科技园区，目前建有一千平米的办公区和洁净实验区。公司无官网。
美雅珂生物的ADC药物MRG003于今年8月递交IND申请，应该是前期兄弟公司津曼特生物（四川恒康子公司）的EGFR单抗加上小分子药物CPT-11。
公司核心管理团队成员均来自于美国GSK、Seattle Genetics等著名跨国生物制药企业，致力于ADC的研发，临床研究及产业化。
4、其它公司
药企 |
说明 |
辉瑞 |
拥有临床1期药物PF-06647263（靶点Ephrin-A）、PF-06647020（靶点未知），以及临床3期药物inotuzumab ozogamicin（CMC-544,靶点CD22）与临床2/3期药物gemtuzumab ozogamicin（CMA-676，靶点CD33） |
拜耳 |
拥有临床1期药物BAY1129980（靶点C4.4A）及BAY1187982（靶点FGFR2），以及1/2期药物Anetumab Ravtansine（BAY94-9343，靶点methothelin） |
礼来 |
临床1期药物LY3076226，靶点FGFR3 |
诺华 |
拥有临床1期药物PCA-062，靶点pCadherin |
BMS |
拥有临床1期药物MDX-1203（BMS936561，靶点CD70）及临床1/2期药物BMS-986148（mesothelin-ADC，靶点mesothelin） |
安进 |
拥有临床1期药物AMG 172（靶点CD70）及临床1期药物AMG 595（靶点EGFR） |
赛诺菲 |
拥有临床1期药物SAR566658（靶点MUC1）、SAR428926（靶点LAMP1）及临床1/2期药物SAR408701（靶点CEACAM5） |
GSK |
拥有临床1期药物GSK2857916（J6M0-mcMMAF，靶点BCMA） |
Genmab |
拥有临床1/2期药物tisotumab vedotin（HuMax-TF-ADC，TF-011-MMAE，靶点CD142） |
第一三共 |
拥有临床1期药物DS-8201A，靶点HER2 |
五、行业市场规模
每个ADC药物的市场应该按照其靶点与针对症分别分析。在市场方面可以将其分别与对于的纯单抗同等看待。
已上市的ADC药物适应症正在不断地被认可销售收入快速增加。未来10年预计将有7-10个ADC新药上市，2024年ADC市场将达到100亿美元。[8]
Adcetris目前在全球47个国家销售，2015年全球销售额达到4.8亿美金，随着适应症的不断扩张和市场推广，预计到2025年可突破10亿美金销售额。Adcetris全球销售情况及预测如下图（单位：十亿美金）
Kadcyla在2013年上市，2014年销售额即达到5.86亿美金，预计2017年可突破10亿美金销售额，到2025年，达到26亿美元，销售前景广阔。其全球销售情况及预测如下图。（单位：十亿美金）
六、ADC成功要素分析
凯泰资本生物技术团队认为成功的ADC公司有以下特点：
1、拥有独家技术，其可以是连接点技术（lysine、cysteine、cross-link、thiomab等）、连接物-毒素组合、新靶点（如DLL3）、非天然氨基酸剪辑技术等。最好在生产的均一性（DAR分布）与血清中稳定性中存在优势。
2、拥有优秀的研发团队，核心人员包括化学、抗体发现、肿瘤生物学与CMC四方面。
3、研发方向方面，最好选择无有效药物的针对症的新靶点，或者热门单抗药的二线药物进行研究，并且靶点的生物学机制清晰。
参考文献：
来源：医药魔方-销售数据
EMA-Assessment Report for Herceptin与EMA-Assessment Reportfor Kadcyla
所有来源除特别注明外均来自该公司官网。
http://www.seattlegenetics.com
http://www.immunogen.com
http://www.immunomedics.com/
Clinical trials网站
Seattle Genetics 2015；Takeda 2015；visiongain2015；Roche 2015，汤森路透报告
—— 全文结束 感谢阅读！ ——
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